血漿置換運用狀況

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美國血漿置換協(xié)會(ASFA)2007年制定的血漿置換指南中，將吉蘭巴雷綜合征、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經病、重癥肌無力、兒童自身免疫性神經精神障礙合并鏈球菌感染、IgG/IgA相關脫髓鞘多發(fā)性神經病、冷球蛋白血癥、高黏滯綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征、蕈樣肉芽腫病(紅皮型)9種疾病列為TPE的Ⅰ類疾病，即TPE為其一線治療方案［1］。本文對單重血漿置換臨床應用的新進展做一簡要綜述。

1TPE在腎臟疾病中的應用

1.1抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性急進性腎小球腎炎

ASFA在2007年的指南中將ANCA相關急進性腎炎列為使用TPE的Ⅱ類疾病，即TPE不作為一線治療方案，僅作為輔助治療手段。2006年Robert等［2］研究顯示，透析依賴的ANCA相關急進性腎炎的患者以口服環(huán)磷酰胺(CTX)和潑尼松為基礎治療，TPE組與靜脈使用甲潑龍組相比，盡管對病死率的影響差異不大，但更多的患者在12個月以后能夠脫離透析治療(54%對32%)，可見TPE相對于甲潑龍更有優(yōu)越性。ME-PEXA研究納入137例腎活檢證實ANCA相關性血管炎且血肌酐＞500μmol/L的患者，以口服CTX和潑尼松為基礎治療，隨機分配至TPE(7次)組和靜脈甲潑龍(3000mg)組并隨訪1年［3］。研究發(fā)現(xiàn)截至第3個月，TPE組的腎功能恢復率已明顯高于甲潑龍組(49%對69%，P=0.02)，TPE可明顯降低患者發(fā)展至終末期腎臟疾病(ESRD)的風險，截止第12個月，TPE組80%的存活患者不依賴透析，而甲潑龍組僅為57%(P=0.008)。兩組的病死率及嚴重副反應情況差異無統(tǒng)計學意義。因此，歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)也推薦在ANCA相關性血管炎嚴重累積腎臟時(血肌酐＞500μmol/L)，TPE聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺和潑尼松一起使用，更有利于腎功能的恢復。但這一治療措施是否能夠提高存活率還需要進一步的研究證實。此外，也有文獻報道在AN-CA相關急進性腎炎伴彌漫性肺出血的患者中使用TPE也能獲得良好的療效，因此，ASFA在2010年的指南中也將其納入Ⅰ類疾病的范疇［4］。然而，近期發(fā)表的Wladimir等［5］的研究對32例ANCA相關性韋格納肉芽腫的患者采用標準免疫抑制劑治療(潑尼松和CTX)，并隨機分配至加用或不加用TPE治療組，3個月后再次隨機分組為CTX或環(huán)孢素A維持治療9個月，隨訪5年，發(fā)現(xiàn)TPE組在1、3、12個月及5年的腎臟存活率顯著高于對照組，多因素分析顯示在肌酐＞250μmol/L時，TPE即顯示出明顯優(yōu)勢。

1.2腎移植后抗體介導的排斥反應

腎移植術后排斥反應發(fā)生的機制多種多樣，過去多關注于T細胞介導的細胞免疫。受者預先存在的或移植后產生的供體特異性抗體(DSA)，可導致術后出現(xiàn)超急性或急性抗體介導的排斥反應(AMR)，AMR可發(fā)生于不到10%的腎移植受者。目前AMR的診斷已經有了比較明確的標準。AMR的治療主要包括了增加免疫抑制劑的劑量，加用利妥昔單抗、TPE、丙種球蛋白(IVIG)，重癥患者可行脾切除術，移植腎1年存活率為70%左右。Nicole等［6］的回顧性研究中，9例確診移植后AMR的患者接受TPE聯(lián)合IVIG治療，1例受者移植腎失功能，另外8例受者隨訪1年后的血清肌酐平均值為159μmol/L。Rudi-ger等［7］回顧性分析杜克大學醫(yī)學院腎移植術后患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)生AMR患者的移植腎2年存活率較發(fā)生急性細胞排斥反應的患者低，而AMR患者接受TPE和IVIG治療后，移植腎存活率提高。Lefaucheura等［8］對發(fā)生AMR的腎移植患者采用單獨大劑量靜脈注射IVIG治療以及TPE、IVIG和抗CD20單克隆抗體(利妥昔)聯(lián)合的治療方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案能更有效地降低DSA濃度，也更有利于移植腎的長期存活(36個月存活率＞90%)。在新的指南中，腎移植后AMR已被歸為Ⅰ類疾病，早期診斷、積極使用TPE的同時應聯(lián)合IVIG、利妥昔單抗等治療方案，才能達到理想的治療效果［4］。

1.3局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)

復發(fā)FSGS患者接受腎移植后短期內復發(fā)率約為10%，兒童可高達50%，F(xiàn)SGS復發(fā)的主要表現(xiàn)為蛋白尿，可達腎病水平。引起FSGS復發(fā)的原因并不完全清楚，可能與循環(huán)中一種分子質量約為50ku的“滲透因子”有關，該因子損傷腎小球濾過屏障，能造成白蛋白的大量滲漏，從而引起腎臟受損。個案報道指出，TPE聯(lián)合免疫抑制治療可使移植后FSGS復發(fā)的患者達到完全緩解，停TPE后病情發(fā)生反跳，再次使用TPE仍能顯效［9］。有學者在FSGS患者腎移植術后24h蛋白尿＞1g時實行TPE，隨訪10個月后發(fā)現(xiàn)蛋白尿下降74%。Gabriella等［10］的回顧性研究顯示，TPE聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)藥物可使80%的FSGS復發(fā)患者達到部分或完全緩解。

因此，在2010ASFA血漿置換指南中，腎移植術后FSGS復發(fā)已成為Ⅰ類疾病，值得強調的是，TPE的治療必須與激素及免疫抑制劑相結合，并盡可能早期干預，以減緩甚至暫停移植腎損傷的進程［4］。

1.4腎移植前脫敏治療

部分腎移植受者預先存在抗供體特異性抗體(DSA)，移植后可發(fā)生抗體介導的嚴重排斥反應，此類受者稱為致敏受者，抗體產生的原因主要包括輸血、妊娠、先前接受過器官移植等。近年來，越來越多的學者將研究重點轉移至腎移植術后排斥反應的高危受者術前脫敏治療上，從而將TPE的使用范圍進一步擴大。脫敏方案多種多樣，過去主要包括了TPE聯(lián)合巨細胞病毒免疫球蛋白方案和大劑量IVIG方案。Thielke等［11］對16例致敏受者在計劃移植前1周開始使用以TPE和低劑量IVIG為基礎的脫敏方案，其中12例受者配型轉陰并成功移植，術后1周繼續(xù)TPE和IVIG治療，患者及移植腎1年存活率達100%。Stegall等［12］的研究比較了大劑量IVIG和TPE、小劑量IVIG、利妥昔三者聯(lián)合方案在高DSA受者中的療效，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組配型轉陰率明顯提高，且移植后排斥反應發(fā)生率顯著降低。該研究還發(fā)現(xiàn)，部分對單獨使用IVIG無反應的受者接受TPE治療后，交叉配型可轉陰，提示對于IVIG無反應的受者，TPE可作為補充脫敏方案，但兩種方案都不能完全預防移植后排斥免疫的發(fā)生。由于目前抗體檢測手段多種多樣，且各脫敏方案的療效并沒有大規(guī)模多中心隨機對照試驗的比較，因而，移植前脫敏治療并未列為新指南的Ⅰ類疾病［6］，但在臨床應用中，特別是對高致敏受者進行脫敏治療，TPE聯(lián)合IVIG的方案值得臨床醫(yī)生的關注。

2TPE在非腎臟疾病中的應用

2.1急性肝衰竭(ALF)

ALF可發(fā)生于無基礎肝病的患者(也稱為爆發(fā)性肝衰竭，F(xiàn)HF)，也可能發(fā)生于慢性肝臟疾病的患者，病因主要包括病毒性肝炎、肝毒性藥物、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等，病死率達50%～90%。部分ALF可自發(fā)緩解，而病毒、藥物引起的ALF預后較差，以支持治療為主，最終需行肝移植。肝豆狀核變性是一種常染色體隱性遺傳病，幾乎不會自發(fā)緩解，病例報道指出TPE可緩解肝豆狀核變性引起的FHF，使患者病情穩(wěn)定并最終接受肝移植治療。Biancofiore等［13］對5例ALF患者行TPE聯(lián)合連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過治療，患者血管活性藥物的使用迅速減少，血膽紅素、血氨、乳酸、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)等指標迅速下降，1例患者自發(fā)緩解，其余4例患者均成功接受肝移植。Akdogan等［14］回顧性分析39例ALF患者的資料，發(fā)現(xiàn)TPE可顯著改善凝血功能障礙及肝功能檢查的實驗室指標，提示TPE可作為ALF患者自發(fā)緩解或接受肝移植前的有效支持手段。目前對于TPE在ALF中的應用仍缺乏隨機對照試驗的證據(jù)，且TPE的治療時機及劑量也存在較大的爭議，因此除Wilson'病引起的ALF外，其他原因的ALF并沒有被列為TPE治療的Ⅰ類疾病，但在難以控制的ALF患者中，為肝移植爭取時間，TPE也是值得推薦的輔助治療手段。

2.2膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征(MODS)

促炎和抗炎細胞因子的大量釋放，導致機體免疫功能紊亂，已成為膿毒血癥導致MODS的公認機制。

目前膿毒血癥的治療方法多種多樣，但病死率仍然居高不下。血液凈化技術已廣泛應用于膿毒血癥的治療中，TPE能非選擇性地去除多種毒素及致病物質，補充補體、凝血因子等有利物質，從而調節(jié)機體的免疫平衡及血流動力學狀態(tài)。Rolf等［15］將106例膿毒血癥患者隨機分為一般治療組和TPE治療組，兩組的28d全因病死率分別為53.8%和33.3%(P＜0.05)，盡管采用多元回歸分析方法兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義，但TPE作為膿毒血癥的輔助治療手段得到了廣泛關注。Bernd等［16］的回顧性分析指出TPE聯(lián)合常規(guī)治療能顯著提高彌漫性血管內凝血(DIC)合并MODS患者的存活率。T

rung等［17］對10例MODS兒童中的研究顯示，TPE可改善疾病嚴重程度，提高存活率。然而MODS的原發(fā)病多種多樣，近年來也缺乏多中心的前瞻性隨機對照試驗，使得TPE在膿毒血癥和MODS中的應用還存在差異，也并沒有被ASFA常規(guī)推薦，但作為最徹底的血液凈化技術，TPE在該領域的治療作用值得進一步研究。

2.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

Rolf等［18］的長期前瞻性研究提示環(huán)孢素A聯(lián)合間斷TPE，可顯著改善SLE患者的臨床癥狀。Michael［19］回顧性分析26例累及中樞神經系統(tǒng)的SLE患者，接受TPE或TPE聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，76%患者癥狀改善，13%患者病情穩(wěn)定，其余11%患者病情進展。病例報道也指出在SLE合并肺出血時加用TPE可迅速緩解臨床癥狀。提示在重癥SLE或難治性SLE的患者中，TPE是有效的輔助治療手段。有研究顯示，與標準治療相比，加用TPE并不改變SLE合并狼瘡腎炎患者的臨床結局。因而目前TPE并未常規(guī)應用于狼瘡腎炎的治療。