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糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用,是目前治療SLE的主要藥物之一。雖然糖皮質(zhì)激素是SLE的傳統(tǒng)用藥,但是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)卻不多,尤其是靜脈沖擊治療。對非甾體抗炎藥或者抗瘧藥物反應(yīng)不良的輕型SLE患者,可短期局部應(yīng)用激素治療皮膚黏膜病變,但臉部應(yīng)盡量避免使用強效激素類外用藥,即使使用也不應(yīng)超過l周。小劑量激素(潑尼松≤10mg/d)有助于控制病情,通常副作用較小。對于有明顯臟器損害的中、重度活動型SLE患者,個體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的,通常潑尼松劑量為每天0.5—1mg/kg,并聯(lián)合其他免疫抑制劑治療,包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi),開始以每1~2周減少10%的速度緩慢減量,減至潑尼松每天0.5mg/kg后,減藥速度按病情適當(dāng)調(diào)慢;如果病情無異常變化,潑尼松維持治療的劑量盡量<10mg,長期緩解者可在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量至停用¨。狼瘡危象患者通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療,針對受累臟器采取對癥治療和支持治療,以幫助患者度過危象。大劑量甲潑尼龍沖擊治療通常是指甲潑尼龍250—1000mg,每天1次,連續(xù)3天為1個療程,療程間隔期5—30天。間隔期和沖擊后需給予潑尼松每天0.5~1mg/kg。雖然缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但是臨床經(jīng)驗和專家共識支持此療法。
免疫抑制劑
1.抗瘧藥:目前認為,抗瘧藥是治療SLE的基礎(chǔ)用藥。羥氯喹可單獨應(yīng)用于無主要器官損害的SLE患者,但在重癥SLE患者中一般不單獨使用。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明羥氯喹能夠降低SLE疾病活動度,減少血栓事件和器官損害,改善長期預(yù)后。2008年《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述總結(jié)了羥氯喹治療SLE的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)』。常用羥氯喹200—400mg/d??汞懰幉涣挤磻?yīng)少,可有視網(wǎng)膜病變等不良反應(yīng)。治療前和治療后每年應(yīng)進行1次眼底檢查,以便早期發(fā)現(xiàn)可逆性視網(wǎng)膜病變。臨床研究表明,羥氯喹所致視網(wǎng)膜病變與用藥劑量、用藥時間等因素有關(guān),選擇低劑量并定期進行眼部檢查,可減少或避免眼部損害的發(fā)生。另外,有心動過緩或傳導(dǎo)阻滯者禁用抗瘧藥。
2.環(huán)磷酰胺:環(huán)磷酰胺主要用于重癥狼瘡的治療,包括狼瘡腎炎、神經(jīng)性狼瘡、肺泡出血和系統(tǒng)性血管炎等。對環(huán)磷酰胺的用法、用量的認識經(jīng)歷了以下幾個過程:(1)口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療;(2)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)方案:進行了大樣本的臨床試驗,肯定大劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(0.75—1.00g/m,每月1次)的效果;(3)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟方案:2002年,歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟9個國家18所醫(yī)院聯(lián)合進行了多中心隨機開放性對照研究嘗試了小劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療(500mg,每2周1次,連續(xù)6次),表明小劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療的顯效時間和療效與大劑量沖擊相似,但感染、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、骨髓抑制等副作用明顯較少。
3.嗎替麥考酚酯:該藥通過選擇性地抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑,阻斷DNA和RNA的合成,進而抑制T、B細胞的增生和抗體形成。最近l項納入370例活動型腎炎的前瞻性、多中心、隨機雙盲實驗表明,嗎替麥考酚酯(2~3g/d)在短期的誘導(dǎo)緩解階段具有與環(huán)磷酰胺(500mg/m。)相當(dāng)?shù)寞熜В野踩愿胘。在我國,嗎替麥考酚酯通常采用小于2g/a的劑量。后續(xù)的研究中,嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺在腎外器官損害的療效相當(dāng)(未納入神經(jīng)系統(tǒng)損害狼瘡)J。2008年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》發(fā)表的狼瘡治療推薦指出,在短、中期狼瘡腎炎治療的臨床研究中,嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺沖擊具有相似療效,而且嗎替麥考酚酯副作用更少。在長期臨床研究中環(huán)磷酰胺沖擊治療有效,嗎替麥考酚酯尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
4.硫唑嘌呤:為嘌呤類似物,可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細胞的細胞毒作用,療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法,尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差,而對漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。通常用于輕、中活動度的患者,而且可以作為應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎以及其他臟器損害的患者的維持治療。在狼瘡腎炎的維持治療上,其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。用法為每天1—2.5mr/kg,常用劑量5O~100mg/a。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。少數(shù)對硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴重脫發(fā)和造血危象,引起嚴重粒細胞和血小板缺乏癥,輕者停藥后血象多在2~3周內(nèi)恢復(fù)正常,重者則需按粒細胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理,以后不宜再用。
5.環(huán)孢素:可特異性抑制白細胞介素(IL).2,是1種選擇性作用于T細胞的免疫抑制劑。對狼瘡腎炎(特別是V型狼瘡腎炎)有效,環(huán)孢素的治療劑量為每天3~5mr,/kg,分2次口服,維持量為每天2~3mr,/kg。用藥期間應(yīng)注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等,有條件者應(yīng)監(jiān)測血藥濃度,調(diào)整劑量。血肌酐較用藥前升高30%,需減藥或停藥。
生物制劑
自20世紀(jì)9O年代起,應(yīng)用生物制劑治療風(fēng)濕性疾病漸成熱點。目前已有不少與SLE相關(guān)的生物制劑進入實驗研究和臨床試驗階段。
1.抗CD加單抗(利妥昔單抗,rituximab):作用于B淋巴細胞表面的CD加抗原,選擇性耗盡B淋巴細胞。一些開放性的注冊研究和回顧性研究表明,70%~90%標(biāo)準(zhǔn)治療無效的SLE患者,應(yīng)用利妥昔單抗后病情有所改善。主要的不良反應(yīng)為感染J。但是在最近的兩個多中心的隨機對照臨床試驗中,利妥昔單抗的療效并未顯著優(yōu)于激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療。利妥昔單抗治療SLE的效果有待新的隨機對照臨床試驗研究來確立。
2.抗B淋巴細胞刺激因子(抗BLyS)抗體:SLE與B細胞過度活化、自身抗體產(chǎn)生和B淋巴細胞激活因子(BLvS)濃度增高有關(guān)。III期臨床試驗已證實抗B淋巴細胞刺激因子抗體可以顯著減低狼瘡疾病活動度,且較安全,與安慰劑比較,抗Blys單抗僅輕度增加嚴重感染事件j。目前該藥已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。
3.細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白:為1種可以阻斷T淋巴細胞與B淋巴細胞問協(xié)同刺激途徑的融合蛋白,已被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。I/II的I臨床試驗表明該藥可以減少自身抗體,改善疾病活動度,但是由于血栓事件的發(fā)生使I臨床試驗終止。
其他治療
1.靜脈注射免疫球蛋白:靜脈注射大劑量免疫球蛋白療法近年來逐漸用于治療SLE。許多研究顯示,靜脈注射免疫球蛋白可抑制自身抗體的產(chǎn)生,結(jié)合活化的補體,阻止其與靶細胞結(jié)合,從而避免組織損傷和破壞;同時可以提高患者對感染的抵抗力。靜脈注射免疫球蛋白常用量為每天300~400mg/kg,連用5滅,以后每月1次維持治療。主要禁忌證為IgA缺乏癥。
2.免疫凈化:血漿置換和免疫吸附等免疫凈化辦法可以迅速消除循環(huán)中的自身抗體和免疫復(fù)合物。對于正規(guī)治療療效欠佳、血清中有高滴度自身抗體的難治性SLE患者,可采用免疫吸附治療。免疫吸附治療后,自身抗體生成細胞會反應(yīng)性增殖,常用環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑治療來鞏固療效。
3.干細胞治療:德國的1項前瞻性研究分析了7例難治性SLE患者,經(jīng)過免疫分離、自體干細胞移植治療后,患者血清中調(diào)節(jié)性T細胞增加,B細胞穩(wěn)態(tài)重新建立,提示該療法能夠重建SLE患者中的免疫耐受狀態(tài)¨。國內(nèi)的研究顯示間質(zhì)干細胞治療可以顯著改善SLE患者疾病活動度和血清學(xué)指標(biāo),穩(wěn)定炎癥因子,提示間質(zhì)干細胞可能是一種潛在有效地治療方法12,13]。簡而言之,系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種異質(zhì)性很強的自身免疫性疾病,治療上應(yīng)該根據(jù)患者個體病情,在循癥醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上,早期診斷和治療。在治療過程中,臨控病情變化,調(diào)整用藥。