談醫(yī)藥潔凈廠房優(yōu)化設(shè)計
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[摘要]隨著2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的頒布執(zhí)行，以及近十年來藥品工藝核查、藥品一致性評價和醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)新政推進(jìn)，中國醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)正得到質(zhì)的提升，醫(yī)藥行業(yè)投資成本也呈量級增長。在符合法規(guī)和技術(shù)要求的前提下，節(jié)約投資就顯得很有經(jīng)濟(jì)意義。本文針對醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計，從地域氣候差別、生產(chǎn)劑型品種等方面，對醫(yī)藥潔凈廠房的經(jīng)濟(jì)優(yōu)化設(shè)計提出了一些措施，以降低工廠初期投資和運行成本。
[關(guān)鍵詞]醫(yī)藥潔凈廠房；優(yōu)化設(shè)計；投資和運轉(zhuǎn)成本
中國醫(yī)藥工業(yè)從上個世紀(jì)八十年代開始引入《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)并在行業(yè)內(nèi)推薦使用，1998年推出了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，為縮短中國醫(yī)藥工業(yè)與美日歐等發(fā)達(dá)國家的差距做出了重要貢獻(xiàn)。歷經(jīng)12年的實踐后，2011年頒布執(zhí)行了2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，基本與美日歐等發(fā)達(dá)國家技術(shù)要求一致，并配套出臺了醫(yī)藥廠房設(shè)計以及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)規(guī)范，如《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》(GB50457-2019)、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》(GB50591-2010)等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新技術(shù)、新工藝以及新產(chǎn)品的出現(xiàn)，對有潔凈生產(chǎn)環(huán)境要求的行業(yè)，如制藥、醫(yī)療器械、手術(shù)室、微電子、高精尖儀器制造等的具體執(zhí)行技術(shù)要求和實施條件也不盡相同，如何保證在符合技術(shù)規(guī)范原則要求的基礎(chǔ)上，因地制宜的進(jìn)行科學(xué)經(jīng)濟(jì)的優(yōu)化設(shè)計就顯得具有現(xiàn)實意義。本文基于此，開展了醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計的探索。
1醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計的一般性原則
1.1醫(yī)藥潔凈廠房選址原則
醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房在整體設(shè)計時在選址方面一般宜考慮以下因素：(1)遠(yuǎn)離人群密集的生活區(qū)，遠(yuǎn)離車站、碼頭等人流、物流密集的區(qū)域；(2)廠區(qū)周圍沒有對藥品生產(chǎn)不利的污染源，無有害氣體、粉塵等；(3)廠址的交通運輸應(yīng)方便、暢通、快捷；(4)能源、水、電和原材料的供應(yīng)便捷經(jīng)濟(jì)；(5)符合以上條件的工業(yè)園區(qū)為最佳選擇，藥廠廠址應(yīng)設(shè)在工業(yè)區(qū)的上風(fēng)向位置。
1.2醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計中凈化級別的一般性原則
2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和附錄將潔凈度等級分為A、B、C和D級，匹配國際標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1中的有關(guān)規(guī)定。A級對應(yīng)ISO4.8潔凈區(qū)(動態(tài))空氣懸浮粒子級別，限度以≥5.0μm的懸浮粒子為標(biāo)準(zhǔn)；B級對應(yīng)ISO5潔凈區(qū)(靜態(tài))空氣懸浮粒子級別，同時涵蓋兩種粒徑的懸浮粒子要求；C級對應(yīng)ISO7(靜態(tài))和ISO8(動態(tài))空氣懸浮粒子級別；D級(靜態(tài))對應(yīng)ISO8空氣懸浮粒子的級別。根據(jù)2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄要求，A級潔凈區(qū)為需采用無菌工藝生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)的技術(shù)要求；B級潔凈區(qū)作為A級的背景；C級潔凈區(qū)為需采用非無菌工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的暴露操作環(huán)節(jié)的最低技術(shù)要求；D級潔凈區(qū)為非無菌產(chǎn)品暴露工序生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)的最低技術(shù)要求。A級潔凈區(qū)應(yīng)用于無菌工藝生產(chǎn)操作，需要設(shè)置單向流系統(tǒng)來滿足操作環(huán)境的要求。即需用單向流(或含單向流的操作臺、罩)維持A級潔凈區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。工作區(qū)域的單向流系統(tǒng)必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速一般為0.36~0.54m/s(建議值)，并且要有數(shù)據(jù)證明單向流的狀況形態(tài)，并經(jīng)過驗證證明其穩(wěn)定性[1]。對于B、C和D級氣流流型的考慮則應(yīng)盡可能避免或減少渦流，氣流應(yīng)有利于有效迅速地排除可能的污染物質(zhì)，應(yīng)盡可能限制和減少室內(nèi)散發(fā)污染源的粉塵和細(xì)菌的擴(kuò)散，保持室內(nèi)藥品生產(chǎn)環(huán)境所需要的空氣潔凈等級。因此，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求和風(fēng)險評估合理設(shè)置潔凈級別和氣流組織。
2醫(yī)藥潔凈廠房的優(yōu)化設(shè)計
片劑、小容量注射劑、粉針、膠囊劑、顆粒劑和大輸液是我國醫(yī)藥行業(yè)的主要制劑類型。不同劑型對生產(chǎn)環(huán)境的要求不同，例如固體制劑車間的主要特點是產(chǎn)能大、物料周轉(zhuǎn)量大、粉塵多。因此粉塵的控制設(shè)計是車間設(shè)計時需要考慮的重點[2]。通常醫(yī)藥工業(yè)廠房有進(jìn)行多種類、多劑型藥品的生產(chǎn)，也有生產(chǎn)單一種類、劑型藥品的廠房。因此，提出了潔凈生產(chǎn)廠房優(yōu)化設(shè)計的一般性原則。
2.1單一劑型、單一品種(類)藥品潔凈生產(chǎn)廠房的優(yōu)化設(shè)計
根據(jù)產(chǎn)品劑型歸類選擇合適的潔凈級別，沒有特殊要求和前瞻性的考慮，不要盲目提高凈化級別；根據(jù)工藝技術(shù)要求和預(yù)設(shè)產(chǎn)能設(shè)計匹配的廠房面積，配套設(shè)計滿足生產(chǎn)區(qū)需求的空調(diào)凈化系統(tǒng)即可。
2.2單一劑型、非單一品類藥品潔凈生產(chǎn)廠房的優(yōu)化設(shè)計
根據(jù)品種類別分別設(shè)計設(shè)置獨立操作功能間(可共用部分非暴露工序功能間，如部分激素類產(chǎn)品)或獨立廠房(如青霉素類、頭孢類、有細(xì)胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等)。嚴(yán)格將產(chǎn)品對環(huán)境和對人的影響減少到最低程度。共用空調(diào)系統(tǒng)的暴露工序的獨立生產(chǎn)操作功能間，宜采用直排風(fēng)，避免回風(fēng)對其他產(chǎn)品或功能間的影響；青霉素類、頭孢類、有細(xì)胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等，需設(shè)置獨立廠房，還需考慮對排風(fēng)進(jìn)行過濾，部分帶活性物質(zhì)的生產(chǎn)崗位需采用負(fù)壓(或密閉隔離器)操作。產(chǎn)塵量大的車間，在設(shè)計除塵系統(tǒng)的同時，可以考慮設(shè)計可調(diào)節(jié)(關(guān)閉)的回風(fēng)系統(tǒng)，在其他功能操作間生產(chǎn)而本功能間不使用時，可關(guān)閉除塵、啟用回風(fēng)，達(dá)到系統(tǒng)平衡、減少能耗的效果。
2.3不同劑型藥品潔凈生產(chǎn)廠房的優(yōu)化設(shè)計
有特殊生產(chǎn)環(huán)境控制要求的劑型產(chǎn)品(如青霉素類、頭孢類、有細(xì)胞毒性的腫瘤類藥物、有活性成分的生物制品等)需獨立設(shè)置廠房，相同類別不同劑型的產(chǎn)品可共用一個廠房或一套空調(diào)凈化系統(tǒng)；其他沒有類別沖突的，可根據(jù)劑型分類設(shè)計設(shè)置獨立的操作車間；可考慮共用一套空調(diào)凈化系統(tǒng)、共用部分功能間。
2.4醫(yī)藥潔凈廠房功能間的優(yōu)化設(shè)計
醫(yī)藥潔凈廠房建設(shè)成本和運行維護(hù)成本較高，在某些情況下經(jīng)評估可以考慮減少功能間設(shè)置。(1)傳統(tǒng)的醫(yī)藥潔凈廠房在設(shè)計人流通道時會同時設(shè)計男女人流通道，但對于一些自動化程度高的工序，或者本身操作者極少的工序或環(huán)節(jié)(如無菌制劑灌封崗位、微生物檢測崗位)，可只設(shè)計一條人流通道(非男女獨立通道)，在生產(chǎn)操作安排時避免出現(xiàn)男女同時進(jìn)入同一區(qū)域的情形即可。(2)進(jìn)入潔凈區(qū)的人流通道一般會設(shè)置獨立的緩沖間來分隔凈化區(qū)和非凈化區(qū)(二更、三更)，但當(dāng)建筑空間受限或人員較少時，可考慮不設(shè)置獨立的人流緩沖區(qū)，人員經(jīng)二更或三更更衣后，在原地自凈后可直接進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。(3)進(jìn)出潔凈區(qū)的物料通道一般也會設(shè)置獨立的氣鎖間來區(qū)隔凈化區(qū)和非凈化區(qū)，用于傳入物料或傳出產(chǎn)品或廢棄物。但當(dāng)物料使用量較小或者建筑空間受限時，可直接采用傳遞窗的形式傳遞物料，亦可設(shè)置專門的廢棄物傳出傳遞窗(此方法不適用由普通區(qū)直接進(jìn)出A、B級潔凈區(qū)的物料傳遞)。(4)產(chǎn)能較大、環(huán)節(jié)較多的廠區(qū)輔助廠房較多，出于風(fēng)險考慮，在潔凈區(qū)最好將器具清洗存放功能間(以對開門烘箱)與潔具清洗存放功能間區(qū)隔開。但對于產(chǎn)能產(chǎn)量較小的生產(chǎn)區(qū)，當(dāng)器具、潔具量都較小時，可以考慮只設(shè)置一個功能間同時用于器具清洗存放和潔具清洗存放，甚至可以考慮將洗衣間與器具清洗存放和潔具清洗存放功能間合并。(5)一些產(chǎn)塵量較大的工序，如固體制劑的粉碎、篩分、稱量、混合、制粒、壓片和膠囊填充等工序會設(shè)置前室，并對走廊保持負(fù)壓，降低粉塵對潔凈走廊和其他生產(chǎn)區(qū)的影響[3]。但對于單一產(chǎn)品或產(chǎn)量不大的車間，可考慮產(chǎn)塵量大的相鄰功能間共用前室，如粉碎、篩分、稱量共用前室，混合、制粒共用前室。
3空調(diào)凈化系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計
3.1空調(diào)凈化系統(tǒng)的作用
醫(yī)藥廠房暖通空調(diào)系統(tǒng)主要通過對藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣溫度、濕度、懸浮粒子和微生物等的控制和監(jiān)測，確保環(huán)境參數(shù)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求，避免空氣污染和交叉污染的發(fā)生，同時為操作人員提供舒適的環(huán)境。另外醫(yī)藥廠房暖通空調(diào)系統(tǒng)還可減少和防止藥品在生產(chǎn)過程中對人造成的不利影響，并且保護(hù)周邊的環(huán)境。不同生產(chǎn)車間宜設(shè)置獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，產(chǎn)能不足時，可只開啟需要使用的功能間，節(jié)能也方便操作，不產(chǎn)生相互影響。尤其是取樣室、微生物檢測室等必須設(shè)置獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，不得與生產(chǎn)系統(tǒng)共用同一空調(diào)凈化系統(tǒng)，以降低風(fēng)險，同時減少運行費用。
3.2空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計的經(jīng)濟(jì)優(yōu)化性原則
醫(yī)藥潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)有非無菌藥品空調(diào)系統(tǒng)以及非最終滅菌藥品空調(diào)系統(tǒng)兩種形式。其中非最終滅菌無菌藥品空調(diào)系統(tǒng)按A、B、C和D級區(qū)域獨立設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)，無菌分裝或凍干粉針劑生產(chǎn)線的扎蓋區(qū)必須設(shè)置單獨空調(diào)系統(tǒng)。最終滅菌無菌藥品空調(diào)系統(tǒng)在A、B級區(qū)域必須獨立設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)，而C、D級區(qū)域首先應(yīng)考慮設(shè)置獨立的空調(diào)系統(tǒng)，當(dāng)面積很小時可以考慮共用同一空調(diào)系統(tǒng)。當(dāng)采用面積較大潔凈區(qū)時，需按照前加工區(qū)、中間周轉(zhuǎn)區(qū)、制劑成型區(qū)、內(nèi)包裝區(qū)等分區(qū)設(shè)置非無菌藥品空調(diào)系統(tǒng)。當(dāng)面積很小時，可在相對污染較重的區(qū)域設(shè)置合用空調(diào)系統(tǒng)，而對其他污染相對較輕或干凈區(qū)域設(shè)置共用空調(diào)系統(tǒng)，此外，為了便于系統(tǒng)或生產(chǎn)區(qū)室內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)控制，凈化空調(diào)系統(tǒng)單機(jī)風(fēng)量不宜太大，一般以≤4萬m3/h的風(fēng)量為佳[4]。凈化區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)利用回風(fēng)時，應(yīng)避免直接將回風(fēng)混入新風(fēng)段。因為回風(fēng)一般是溫濕度符合要求且潔凈度較高的空氣，直接引入新風(fēng)段等同于將凈化區(qū)與大氣直接相通，再和新風(fēng)一起通過初效過濾器，無形中增大了初效過濾器的負(fù)荷，增加能耗的同時也導(dǎo)致初效過濾器單次使用壽命降低，一般比較經(jīng)濟(jì)科學(xué)的設(shè)計是將回風(fēng)引入初效過濾器和中效過濾器之間，和經(jīng)過初效過濾器的新風(fēng)混合后進(jìn)入中效段。對于產(chǎn)塵量較大的生產(chǎn)車間，在考慮有效利用回風(fēng)的同時可以專門設(shè)計設(shè)置總回風(fēng)風(fēng)機(jī)箱，在回風(fēng)風(fēng)機(jī)箱內(nèi)設(shè)置初效過濾器，回風(fēng)經(jīng)風(fēng)機(jī)箱初效過濾后再混入新風(fēng)段或初效過濾器和中效過濾器之間。老的醫(yī)藥潔凈廠房回風(fēng)一般都是直接接入新風(fēng)段的，且空調(diào)系統(tǒng)不便做大的改動，空調(diào)凈化系統(tǒng)不便采取前述方法，此時可考慮在新風(fēng)口增加設(shè)置全覆蓋新風(fēng)口的初效過濾裝置，從而達(dá)到降低原初效過濾器的負(fù)荷的要求，定期拆洗更換加裝的初效過濾器。由于增加了過濾器，空氣在進(jìn)入風(fēng)機(jī)箱時的阻力將有所增加，因此進(jìn)行改造前要進(jìn)行必要的計算和評估，必須保證改造后系統(tǒng)風(fēng)量和風(fēng)壓仍能夠達(dá)到相關(guān)行業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求。近年，新建醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計時，在傳統(tǒng)含初效、中效空調(diào)機(jī)箱基礎(chǔ)上，亦有選擇增設(shè)亞高效風(fēng)機(jī)箱段，這進(jìn)一步提高了凈化條件的保障水平，保護(hù)和延長終端高效過濾器的使用壽命，降低更換頻次。
3.3地域及氣候差別的一般性考慮
《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》GB50457-2019規(guī)定，生產(chǎn)工藝對溫度和濕度無特殊要求時，A、B、C級區(qū)域溫度應(yīng)為20~24℃，相對濕度應(yīng)為45%~60%，D級區(qū)域溫度應(yīng)為18~26℃，相對濕度應(yīng)為45%~65%。我國幅員遼闊，南北地域氣候差異較大，南方雨水多，空氣濕度大，實際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)濕度大的地區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)不需使用加濕段，醫(yī)藥潔凈廠房也能達(dá)到濕度的要求(例如：湖南醇健制藥科技有限公司津市生產(chǎn)基地，當(dāng)?shù)乜諝獬Ｄ隄穸容^大)，在設(shè)計建設(shè)時可考慮取消加濕段。而對濕度敏感的品種或劑型(如容易吸濕的品種、容易吸濕的固體制劑等)還必須考慮設(shè)置高效能的除濕裝置。北方地區(qū)則干燥時間段相對較長，尤其是冬季，室外氣溫可達(dá)零下十幾度甚至零下幾十度，空氣中的水蒸氣極少，此時醫(yī)藥潔凈廠房內(nèi)的濕度也很低，過于干燥的空氣會導(dǎo)致操作者身體不適(皮膚干燥、瘙癢等)影響操作進(jìn)而增加生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險，因此北方的醫(yī)藥廠房在進(jìn)行設(shè)計時，必須考慮設(shè)置加濕段，液體制劑等對濕度沒有要求的劑型產(chǎn)品生產(chǎn)車間，在滿足室內(nèi)濕度要求的前提下，可不考慮設(shè)計加濕段。常年濕度較低的地區(qū)可不設(shè)置除濕裝置。此外，根據(jù)氣候的不同合理選取室內(nèi)設(shè)計參數(shù)，可以達(dá)到降低空調(diào)系統(tǒng)運行能耗的目的。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房需要7~12℃的冷凍水，以滿足工藝需求和部分空調(diào)系統(tǒng)的需求。在冬季可利用冷卻塔直接提供冷凍水，實現(xiàn)自然制冷，大大節(jié)約運行能耗[5]。
4醫(yī)藥潔凈廠房照明的優(yōu)化設(shè)計
醫(yī)藥凈化生產(chǎn)區(qū)照明燈具在選型時應(yīng)盡可能選用外表面光滑，不易積灰積塵，方便清掃且用不易產(chǎn)生靜電的材料制成的燈具。照明設(shè)計過程中應(yīng)采用照明效率高、配光合理，使用壽命長以及性能穩(wěn)定的節(jié)能光源與燈具。以高效熒光燈替代普通熒光燈，采用高效鎮(zhèn)流器，燈具功率因數(shù)應(yīng)不小于0.9[6]。不同生產(chǎn)區(qū)域?qū)艟叩恼斩纫蟛灰粯?，《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》要求主要工作室的照度不宜低于300勒克斯，輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化室的照度宜為200勒克斯，燈具的布局宜采用斷續(xù)光帶型或連續(xù)光帶型，并與空調(diào)送回排風(fēng)口、報警探測器等協(xié)調(diào)布置。安裝時對邊框尤其是與彩鋼板連接處要用密封膠加襯墊的辦法密封安裝，維持潔凈室的壓差，避免受到污染?？筛鶕?jù)醫(yī)藥廠房的使用特點，綜合考慮人物流走向和生產(chǎn)工藝控制，對照明控制進(jìn)行合理規(guī)劃，廠房內(nèi)的走廊、門廳等公共場所的照明控制可集中布置。在生產(chǎn)車間中，可按生產(chǎn)需求進(jìn)行分區(qū)、分組控制。每個生產(chǎn)區(qū)域獨立控制，對于大的生產(chǎn)區(qū)，可按生產(chǎn)線進(jìn)行照明控制，在部分生產(chǎn)線停工情況下可關(guān)閉相應(yīng)照明。還可以考慮設(shè)置智能照明控制系統(tǒng)，根據(jù)生產(chǎn)需求選擇性的控制照明燈具。
5結(jié)束語
醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計是一項涉及多學(xué)科的系統(tǒng)工程，國內(nèi)外設(shè)計驗收規(guī)范很多，經(jīng)過三十多年的發(fā)展，新理念、新技術(shù)、新方法、新設(shè)備在國內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用，目前國內(nèi)采用的標(biāo)準(zhǔn)基本和國際先進(jìn)水平同步，但生產(chǎn)相同產(chǎn)品的不同企業(yè)，在符合規(guī)范要求的前提下，所設(shè)計建造的廠房卻不盡相同，這就需要企業(yè)根據(jù)實際情況，綜合考慮地域、氣候、劑型、產(chǎn)能需求和可用資源，采用最符合自身需求的優(yōu)化經(jīng)濟(jì)設(shè)計方案。本工作可為醫(yī)藥工業(yè)設(shè)計與生產(chǎn)提供節(jié)約建設(shè)成本、降低運行維護(hù)費用的有益參考。
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作者：陳立威 劉艷飛 張林春 單位：中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院
