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【摘要】鐵過載分為原發(fā)性和繼發(fā)性,繼發(fā)性鐵過載常見于反復(fù)輸血、長期應(yīng)用靜脈鐵劑的患者中。在血液透析患者中,靜脈鐵劑引起的繼發(fā)性鐵過載風(fēng)險大。本文報告1例北京友誼醫(yī)院收治的術(shù)后輸血(2000mL)輸鐵(18100mg)發(fā)生繼發(fā)性鐵過載的病例。鐵過載會造成肝臟、心臟等靶器官損害,對于繼發(fā)性鐵過載高風(fēng)險人群應(yīng)密切監(jiān)測鐵代謝的血漿標(biāo)志物和肝臟鐵儲存量,減少鐵過載的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】鐵過載;靜脈鐵劑;輸血;血液透析
鐵過載會導(dǎo)致肝臟、心臟、皮膚等組織或器官過多的鐵沉積,分為原發(fā)性和繼發(fā)性[1]。原發(fā)性鐵過載常見于血色病基因2個主要致病位點純合突變,在高加索患者中檢出率非常高;繼發(fā)性鐵過載常見于大量輸血、長期應(yīng)用鐵劑等情況[1]。人體沒有特定的鐵排泄器官,當(dāng)鐵的攝入和吸收大于清除,長期不平衡將會導(dǎo)致鐵過載。本文介紹1例因手術(shù)失血,從而發(fā)生術(shù)后貧血,反復(fù)輸血和不合理靜脈補(bǔ)鐵,最終出現(xiàn)繼發(fā)性鐵過載的病例。
1病例簡介
患者,女,65歲,因間斷發(fā)熱、腹痛、肝功能異常1年半于2018年7月11日入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院就診。院外治療情況:患者于2017年3月14日行全麻下腹腔鏡探查+腸黏連松解+膽囊切除術(shù),2017年7月11日行全麻下腹腔鏡探查+膽總管周圍黏連松解術(shù),2017年8月29日行全麻下剖腹探查+肝門部膽管成形+肝管-空腸Y形吻合術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)中度貧血,給予靜脈鐵劑、反復(fù)輸血,2017年3月及6—8月共輸注右旋糖酐鐵(科莫非)18100mg(3月輸注500mg,6—8月共輸注17600mg),共輸紅細(xì)胞2000mL,血漿2000mL?;颊?017年3月前皮膚白皙,2018年6月時皮膚明顯晦暗變黑,飲食不佳,睡眠不佳,體力明顯下降,精神差。實驗室檢查:甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均陰性。鐵代謝:血清鐵蛋白4772.00ng/mL,總鐵結(jié)合力26.29μmol/L,血清鐵24.92μmol/L,計算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度94.8%。血常規(guī):血紅蛋白107g/L。核磁檢查:2017年3月,腹部核磁提示肝臟、胰腺、脾臟均未見鐵沉積;2018年6月腹部核磁提示T2壓脂相,肝臟及脾臟信號明顯低于腰大肌,提示肝臟、脾臟可見明顯鐵沉積,T1加權(quán)相見胰腺未見鐵沉積。北京友誼醫(yī)院診斷為鐵過載。2018年7月31日開始用鐵螯合劑去鐵胺治療,每日使用去鐵胺2g(靜脈輸注6h,共5d)。2018年8月6日復(fù)查血清鐵蛋白3774.00ng/mL,葉酸2.88ng/mL,總鐵結(jié)合力23.30μmol/L,血清鐵20.80μmol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度89%,鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較治療前均有所下降。使用去鐵胺期間患者尿呈鐵銹色,面色晦暗及皮膚色素沉著較前稍有減輕?;颊唢嬍?、睡眠、體力、精神均較前稍有所改善,患者出院。
2病例分析
國際上對鐵過載的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一,日本對鐵過載的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清鐵蛋白>500μg/L(或500ng/mL);歐美國家多采用血清鐵蛋白>1000μg/L(或1000ng/mL)。2011年《鐵過載診斷與治療的中國專家共識》和2019年《鐵過載診治》都采用歐美標(biāo)準(zhǔn),在排除肝病、活動性炎癥、腫瘤、溶血等因素影響后,血清鐵蛋白>1000μg/L(或1000ng/mL)診斷為鐵過載[1-2]。本例患者鐵過載的診斷明確且繼發(fā)性鐵過載可能性大,依據(jù)為:①患者無原發(fā)性鐵過載家族史,無關(guān)節(jié)、心臟等其他器官受累;②患者發(fā)病前有明確的輸血、輸鐵史,輸血輸鐵前皮膚白皙,輸血輸鐵后出現(xiàn)皮膚晦暗、色素沉著;③患者2017年3月,腹部核磁均未見鐵沉積;2018年6月肝臟、脾臟可見明顯鐵沉積,表明鐵沉積可能發(fā)生在2017年3月之后,即在患者輸血和過量補(bǔ)鐵之后。另外,根據(jù)右旋糖酐鐵說明書提示,失血患者需補(bǔ)充鐵的毫克數(shù)=體質(zhì)量(kg)×0.24×[需達(dá)到血紅蛋白量(g/L)-實際的血紅蛋白量(g/L)]。按此公式計算,該患者應(yīng)補(bǔ)充鐵的上限為864mg;而且,說明書中指出,輸血每1單位(400mL),相當(dāng)于200mg靜脈鐵劑。該患者輸血2000mL,相當(dāng)于輸入鐵劑1000mg,同時患者輸注右旋糖酐鐵(科莫非)18100mg,合計輸入鐵19100mg,是說明書推薦劑量的22倍多,故繼發(fā)性鐵過載可能大。對于發(fā)生繼發(fā)性鐵過載的患者,可通過靜脈放血和藥物治療,如去鐵胺、地拉羅司、去鐵酮等?;颊弑旧泶嬖谪氀?,故臨床醫(yī)師未采取靜脈放血。
3藥學(xué)分析與討論
本病例是手術(shù)患者失血造成貧血,術(shù)后輸血和不合理應(yīng)用靜脈鐵劑治療導(dǎo)致的繼發(fā)性鐵過載。根據(jù)《靜脈鐵劑應(yīng)用中國專家共識(2019年版)》,在必須靜脈補(bǔ)充鐵劑時,要更加密切地監(jiān)視鐵的狀態(tài),避免出現(xiàn)鐵過載[3]。鐵過載是持續(xù)加重肝臟損傷的因素。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),血液透析患者中靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過載的發(fā)生風(fēng)險相對較大。為此,臨床藥師對鐵過載的危害,以及血液透析患者中靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過載風(fēng)險進(jìn)行匯總分析,以期更好地為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。
3.1鐵過載危害
鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素的重要物質(zhì)。但過多的鐵會催化產(chǎn)生活性氧自由基,導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞和組織損傷,主要的損傷靶器官包括肝臟、脾臟、心臟、胰腺、腎臟等。在本例患者的肝臟和脾臟均見到明顯的鐵沉積。鐵過載損傷的首要靶器官是肝臟,本例患者的肝臟明顯出現(xiàn)鐵沉積,肝功能受損。鐵過載時,鐵蛋白和含鐵血黃素結(jié)合過剩的鐵沉積在肝臟,造成肝細(xì)胞退行性病變,加速發(fā)展為肝硬化和肝癌的進(jìn)程[4]。當(dāng)機(jī)體鐵含量增加時,更有利于乙型肝炎病毒(hepati⁃tisBvirus,HBV)的復(fù)制,增加了感染HBV的可能性[5]。研究表明在慢性丙型肝炎中,鐵過載會影響肝纖維化進(jìn)程,增加罹患肝癌的幾率[6]。另外,鐵過載增加了心血管疾病的風(fēng)險[7]。一項對比125例冠心病患者和100例非冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn),冠心病組的血清鐵蛋白含量高于非冠心病組,提示鐵儲存量可能是冠心病的風(fēng)險因素[8]。鐵在胰島素抵抗和β細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的糖尿病發(fā)病機(jī)理中起直接作用,鐵過載是糖尿病的風(fēng)險因素[9]。鐵過載影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化和活性,促進(jìn)骨質(zhì)流失[10]。鐵是細(xì)菌繁殖和致病性的重要元素,過量靜脈注射鐵相關(guān)的繼發(fā)性鐵超載可能會增加感染的風(fēng)險和嚴(yán)重性[11]。
3.2透析患者中繼發(fā)性鐵過載風(fēng)險
除了本例患者因手術(shù)失血應(yīng)用靜脈鐵劑外,在透析患者中也經(jīng)常使用靜脈鐵劑。終末期腎病患者常用紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulatingagent,ESA)糾正腎性貧血[12]。但ESA會使人體大量的儲存鐵轉(zhuǎn)移至骨髓紅系祖細(xì)胞,導(dǎo)致鐵缺乏,大多數(shù)使用ESA的血液透析患者會同時接受靜脈鐵劑治療。透析患者長期應(yīng)用靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過載越來越引起臨床醫(yī)師和藥師的關(guān)注。該類患者中需要高度重視鐵缺乏和鐵過載的雙重風(fēng)險。對透析患者定量核磁檢查發(fā)現(xiàn),鐵過載風(fēng)險和靜脈鐵劑的累積劑量相關(guān)[13]。Bailie等[14]對12個國家共計32435名血液透析患者靜脈鐵劑劑量與臨床結(jié)局進(jìn)行相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)每月接受靜脈鐵劑300~399mg組(HR=1.13)和400mg組或≥400mg組的死亡率高于未接受靜脈鐵劑或接受1~99、100~199或200~299mg組(HR=1.18);與每月接受靜脈鐵劑100~199mg的患者相比,接受≥300mg的患者住院風(fēng)險更高(HR=1.12)。Kuragano等[15]發(fā)現(xiàn)在高劑量靜脈注射鐵劑(每月≥200mg)患者中,急性心腦血管疾病(HR=6.02)和住院(HR=2.77)風(fēng)險明顯高于未使用高劑量靜脈注射鐵劑的患者,該研究同時發(fā)現(xiàn),低血紅蛋白組發(fā)生急性心腦血管疾?。℉R=3.78)和住院(HR=2.29)風(fēng)險明顯高于目標(biāo)血紅蛋白組[16]。多中心研究顯示,與每月平均靜脈注射鐵劑145mg組相比,264mg組可降低慢性腎臟疾病患者死亡或重大不良心血管事件風(fēng)險,但在感染、感染住院、感染死亡發(fā)生率3個方面均無顯著差異。綜上,本文通過1例繼發(fā)性鐵過載的案例分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù),提示在手術(shù)患者需要警惕輸血和長期應(yīng)用靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過載。對于像手術(shù)患者、血液透析患者等繼發(fā)性鐵過載的高危人群,在合理使用靜脈鐵劑的基礎(chǔ)上,密切監(jiān)測鐵代謝的血漿標(biāo)志物和肝臟鐵儲存量。
作者:潘晨 談玲 苗思萌 孫一琦 沈素 單位:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院