兒科中右美托咪定的應(yīng)用

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摘要：近年來，關(guān)于右美托咪定在兒科應(yīng)用的報(bào)道逐漸增多。右美托咪定幾乎不影響呼吸，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用。大量研究表明右美托咪定對缺血性和缺氧性損傷的組織有保護(hù)作用。右美托咪定不僅應(yīng)用于小兒麻醉，而且用于小兒術(shù)后鎮(zhèn)痛、輔助檢查的鎮(zhèn)靜等，但其具有引起心動(dòng)過緩及影響血液循環(huán)等副作用。本文對右美托咪定在兒科中的應(yīng)用及其局限性進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：右美托咪定；兒科；麻醉；鎮(zhèn)靜

右美托咪定（dexmedetomidine）通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的效應(yīng)，其產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜狀態(tài)是可以被語言喚醒的，而且不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制[1-2]。右美托咪定對心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)的功能，可以引起血壓短暫升高以及反射性心動(dòng)減緩。右美托咪定作為一種輔助用藥，在成人圍手術(shù)期應(yīng)用較為廣泛，而在兒科中的應(yīng)用為超說明書用藥，臨床常用于對兒童患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜和抗焦慮。本文就右美托咪定在兒科圍手術(shù)期、術(shù)后及輔助檢查中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，總結(jié)該藥物在兒科中的用途及相關(guān)不良反應(yīng)。

1藥理作用

右美托咪定是比可樂定（clonidine）更具有特異性的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑[3]。右美托咪定通過激活中樞和外周的α2受體，導(dǎo)致機(jī)體離子通道開放和細(xì)胞超極化，從而抑制去甲腎上腺素（norepinephrine）的釋放[4-5]。α2受體遍布于全身不同組織，右美托咪定對α2受體的臨床作用與藥物濃度密切相關(guān)。右美托咪定還可通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)—γ-氨基丁酸（GABA），產(chǎn)生類似于二期睡眠的作用[6-7]。右美托咪定在快速推注時(shí)產(chǎn)生的雙相血壓，可能是由于藥物最開始時(shí)刺激血管平滑肌的α受體和中樞縮血管作用的α2受體，導(dǎo)致血管收縮的結(jié)果，隨著藥物的不斷作用之后使得中樞去甲腎上腺素釋放減少和交感神經(jīng)受到抑制，導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過緩的發(fā)生[8-10]。

2右美托咪定在兒科的應(yīng)用

2.1術(shù)前抗焦慮

兒童患者在手術(shù)前，由于對環(huán)境陌生、與父母分離等因素，常常會(huì)因焦慮而強(qiáng)烈地哭鬧，難以配合臨床治療，因此緩解小兒術(shù)前的焦慮是兒科圍手術(shù)期非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。作為術(shù)前用藥，右美托咪定可以通過靜脈輸注、經(jīng)鼻給藥以及頰黏膜給藥等方式[11-13]。通過經(jīng)鼻給藥和頰黏膜給藥的生物利用率分別接近于65%（35%~93%）和81.8%（72.6%~92.1%），而口服給藥的生物利用率很低，大約只有16%，因此該藥物作為小兒術(shù)前用藥時(shí)應(yīng)盡量避免使用口服給藥的途徑[14-15]。在兒科術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物的使用中，1μg/kg右美托咪定經(jīng)鼻給藥的作用優(yōu)于1μg/kg右美托咪定頰黏膜給藥和口服0.5mg/kg咪達(dá)唑侖（midazolam）[16-17]。經(jīng)鼻給藥時(shí)采用2μg/kg的右美托咪定比采用1μg/kg右美托咪定能產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜抗焦慮作用，該組患兒更加容易接受面罩吸入誘導(dǎo)，麻醉藥物起效更快，并且可以減少心血管系統(tǒng)的變化[12,18]。作為術(shù)前用藥，適量右美托咪定可以產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用，經(jīng)鼻給藥無創(chuàng)且易實(shí)施，手術(shù)患者尤其是兒童患者更易接受。另外，由于其藥理特性，在產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)不影響呼吸及血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，為一種安全有效的術(shù)前用藥。

2.2在區(qū)域阻滯中的應(yīng)用

右美托咪定近年來已用于成人和小兒的區(qū)域阻滯麻醉。既往有一項(xiàng)針對成人研究的meta分析[19]，比較右美托咪定（分別在椎管內(nèi)、硬膜外、骶尾部）和布比卡因（bupivacaine）或者羅哌卡因（ropivacaine）的臨床效果，結(jié)果顯示右美托咪定具有更好的鎮(zhèn)痛效果。Saadawy等[20]的研究顯示，在小兒的骶管阻滯麻醉中，右美托咪定1μg/kg聯(lián)合布比卡因2.5mg/kg比單純使用布比卡因的效果更佳，可有效降低所需七氟烷的濃度，取得更持久的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，且不影響血流動(dòng)力學(xué)。Tong等[21]在有關(guān)328例兒童的meta分析中表明，骶管阻滯麻醉的藥物內(nèi)加入右美托咪定，可延長術(shù)后鎮(zhèn)痛的時(shí)間，其血流動(dòng)力學(xué)改變和不良反應(yīng)無明顯增加，且使用1μg/kg和2μg/kg右美托咪定的效果比較，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。當(dāng)右美托咪定應(yīng)用于嬰兒或者靠硬膜外鎮(zhèn)痛的幼兒時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎，因?yàn)閶胗變翰灰揽亢畱?zhàn)和血管收縮產(chǎn)熱，而右美托咪定會(huì)通過激動(dòng)α2受體，抑制脂肪分解從而造成低溫。Finkel等[22]的研究報(bào)道了一例出生2d的新生兒在未使用外部加溫裝置和硬膜外使用右美托咪定的情況下，出現(xiàn)了低體溫（腋溫33℃）和對阿托品無反應(yīng)的低心率（75次/min），在降低右美托咪定的用量及使用外部加溫設(shè)施后，患兒體溫在3h內(nèi)回升至37.6℃，而且并未出現(xiàn)后遺癥。因此在區(qū)域阻滯麻醉中，局部麻醉藥物適量加入右美托咪定可產(chǎn)生更好更持久的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，不影響患兒的血流動(dòng)力學(xué)，而且無明顯的不良反應(yīng)。但是，當(dāng)用于新生兒的硬膜外神經(jīng)阻滯時(shí)則應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，注意右美托咪定用量及使用外部加溫設(shè)施。

2.3在PICU中的應(yīng)用

右美托咪定現(xiàn)已應(yīng)用于兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatricin－tensivecareunit,PICU），如用于大型手術(shù)之后及機(jī)械通氣患兒的鎮(zhèn)靜。其中在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中[23]，納入30例需氣管插管機(jī)械通氣的患兒，分別予以右美托咪定0.25μg/（kg•h）或者0.5μg/（kg•h）或者咪達(dá)唑侖0.1mg/（kg•h），結(jié)果顯示，予以0.5μg/（kg•h）右美托咪定比0.1mg/（kg•h）咪達(dá)唑侖有更好的鎮(zhèn)靜效果，需要使用更少量額外的嗎啡（morphine），患兒有更高的Ramsay鎮(zhèn)靜評分（煩躁不安為1分；清醒，安靜合作為2分；嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷為3分；淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒為4分；入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍為5分；深睡，對呼叫無反應(yīng)為6分）。在另一項(xiàng)對心臟術(shù)后患兒的研究中，對比56例使用右美托咪定0.4~0.6g/（kg•h）和85例使用氯丙嗪（chlorpromazine）、咪達(dá)唑侖和芬太尼（fentanyl）的患兒，使用右美托咪定會(huì)使得心動(dòng)過緩和低血壓的發(fā)生率增加（P=0.04），但使呼吸抑制的發(fā)生率降低（P=0.04）[24]。另外有兩項(xiàng)右美托咪定作為鎮(zhèn)靜劑在PICU中應(yīng)用的回顧性研究。Bejian等[25]針對心胸外科重癥監(jiān)護(hù)室中患兒的研究，54例使用初始計(jì)量為0.2~0.7g/（kg•h）右美托咪定的患兒與20例未使用的患兒進(jìn)行比較，右美托咪定組的芬太尼需要量小于未使用組（P=0.01），同時(shí)咪達(dá)唑侖的需要量也小于未使用組（P=0.006），右美托咪定組75%的患兒成功拔管。Czaja等[26]的研究選取在PICU中121例需機(jī)械通氣的年齡在2個(gè)月以上的患兒，所用的右美托咪定平均劑量為0.55g/（kg•h）[0.15~0.70g/（kg•h）]，以使用藥物前24h的患兒自身作為對照，苯二氮卓類和阿片類藥物的使用分別降低了42%和36%，低血壓和心動(dòng)過緩是研究過程中發(fā)生的主要副作用，有10%的患兒需要停止輸注右美托咪定以緩解不良反應(yīng)。右美托咪定用于PICU中，不僅可以對患兒產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜作用，而且還可以減少其他鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛藥物的使用，一定程度上提高了拔管的成功率。但是其主要不良反應(yīng)為對血流動(dòng)力學(xué)的影響，包括低血壓和心動(dòng)過緩，因此在使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對患兒血流動(dòng)力學(xué)的監(jiān)護(hù)，必要的時(shí)候及時(shí)停止輸注右美托咪定或者予以其他藥物干預(yù)。

2.4在輔助檢查中的應(yīng)用

CT、超聲、MRI等檢查均為廣泛用于兒科疾病輔助診斷的無創(chuàng)檢查，但是多數(shù)患兒由于哭鬧等無法配合檢查，尤其是學(xué)齡前的患兒常需輔助中、深度的鎮(zhèn)靜來完成檢查，右美托咪定已成為常用的鎮(zhèn)靜藥物。Mason等[27]研究了右美托咪定用于747例行MRI檢查的患兒，成功率可達(dá)97.6%，其中產(chǎn)生心血管副作用的發(fā)生率為16%，但氧飽和度均未低于95%。Mahmoud等[28]研究表明，在行MRI檢查的睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）的患兒中，相比于使用丙泊酚（propofol），使用右美托咪定對患兒呼吸的影響更小，不需額外的氣道支持，且可以取得較肯定的鎮(zhèn)靜效果。另有Koroglu等[29]研究提示，在行MRI檢查的1~7歲患兒中，使用右美托咪定和丙泊酚的鎮(zhèn)靜成功率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），丙泊酚在誘導(dǎo)和復(fù)蘇的時(shí)間上更有優(yōu)勢，但是使用右美托咪定無氧飽和度降低。Tug等[30]研究表明，使用右美托咪定通過經(jīng)鼻給藥時(shí)，4μg/kg比3μg/kg用于小兒MRI鎮(zhèn)靜的效果更好（P<0.05）。Yuen等[31]研究表明，單一右美托咪定2μg/kg經(jīng)鼻給藥，對于1~4歲患兒鎮(zhèn)靜滿意率為60%，對5~8歲鎮(zhèn)靜滿意率為85%。Olgun等[32]研究表明，單一右美托咪定用于嬰兒鎮(zhèn)靜時(shí)的有效率為96.2%，且無明顯不良反應(yīng)。右美托咪定作為輔助檢查的鎮(zhèn)靜藥物，現(xiàn)在已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但是目前臨床研究結(jié)果表明，對于年齡較大的患兒來說，單一用藥的鎮(zhèn)靜效果仍不夠滿意。而相比于以往常用的丙泊酚來說，右美托咪定對被鎮(zhèn)靜患兒氧飽和度影響小的優(yōu)勢是十分明顯的。

2.5不良反應(yīng)

根據(jù)以往在成人中的研究結(jié)果，右美托咪定最常見的不良反應(yīng)是心動(dòng)過緩和低血壓，在兒童中也有類似的結(jié)果[33]。既往Carroll等[34]回顧性研究提示，在60例于PICU用右美托咪定鎮(zhèn)靜的嬰兒和兒童中，發(fā)生不良反應(yīng)的患兒占20%，其中有9%發(fā)生低血壓，8%發(fā)生高血壓，3%發(fā)生心動(dòng)過緩。Petroz等[35]對36例行下腹部、盆腔手術(shù)的患兒的研究中，在單次予以右美托咪定后1h內(nèi)收縮壓比標(biāo)準(zhǔn)值下降了25%，且與使用劑量和時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。另幾項(xiàng)針對使用七氟烷麻醉術(shù)后患兒的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在大于2min的時(shí)間里最多予以右美托咪定1μg/kg，對血壓沒有明顯的影響[36-37]。綜上所述，盡管右美托咪定在兒科中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，不僅在圍手術(shù)期而且在手術(shù)室外的麻醉中也應(yīng)用較多，但介于在兒童中應(yīng)用為超說明書應(yīng)用，有關(guān)其安全性和局限性的兒童臨床研究仍有限。目前的臨床應(yīng)用仍為基于既往研究的經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用，故在兒科使用該藥物的時(shí)候更應(yīng)該加強(qiáng)對患兒的監(jiān)護(hù)，并且更加完善相關(guān)的搶救設(shè)施及藥物準(zhǔn)備。在現(xiàn)有臨床兒科的應(yīng)用中，右美托咪定不同作用的最佳劑量及對于不同年齡段兒童的各個(gè)系統(tǒng)影響也缺乏相應(yīng)的文獻(xiàn)支持，藥物配伍及用藥方式仍沒有明確的指南參考。在今后的研究中，這些問題或許成為關(guān)于右美托咪定的研究重點(diǎn)。右美托咪定在兒科中的應(yīng)用可能不僅限于上述范疇，其未來的應(yīng)用仍需更進(jìn)一步的研究。

作者：張?zhí)鸶?唐文 彭銀俊丞 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院麻醉科