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瘦素與婦科惡性腫瘤

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瘦素與婦科惡性腫瘤

摘要:瘦素(Leptin)又稱消脂素、抗肥胖因子和苗條素,生物學(xué)功能復(fù)雜多樣,自1994年被發(fā)現(xiàn)及定義以來,隨著人們對其研究的不斷深入,使其在各個(gè)鄰域備受關(guān)注?,F(xiàn)如今,脂肪組織已不在單純儲備及提供能量,而是以一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官登上醫(yī)學(xué)界的舞臺,瘦素作為重要的脂肪因子,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其代謝的異常與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著千絲萬縷的聯(lián)系?,F(xiàn)就瘦素及其受體與一些婦科惡性腫瘤的研究綜述如下。

關(guān)鍵詞:瘦素;瘦素受體;婦科惡性腫瘤

0引言

瘦素主要是由脂肪組織產(chǎn)生,在淋巴組織、骨髓、乳腺上皮細(xì)胞、卵巢及胎盤等均有表達(dá)。隨著研究的深入及檢測手段的不斷提高,研究顯示,瘦素除作用于下丘腦調(diào)節(jié)能量代謝及生殖功能外,還可調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)血管增生,這引起了眾多學(xué)者的極大關(guān)注,紛紛通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)瘦素與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。目前關(guān)于瘦素在婦科惡性腫瘤的發(fā)展過程中所起到的作用,正不斷受到廣泛的關(guān)注。

1瘦素與瘦素受體

瘦素是由肥胖基因(ob)編碼的產(chǎn)物,167個(gè)氨基酸組成的分泌蛋白,在分泌入血過程中去掉N端21個(gè)氨基酸構(gòu)成信號肽,形成具有146個(gè)氨基酸的活性體,人類基因表達(dá)位于染色體7q31.3上,通過與瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其生理功能[1],伴隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展,受體的基因表達(dá)、結(jié)構(gòu)、功能等方面已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),瘦素在許多組織中均有所表達(dá),包括下丘腦、卵巢顆粒細(xì)胞、子宮內(nèi)膜及蛻膜等,并通過多種分泌的方式對生殖系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[2]。人類瘦素受體(Leptin-R)基因位于染色體1p31上,編碼1165個(gè)氨基酸,其分布主要在大腦脈絡(luò)叢、下丘腦、肝臟、腎臟、脾臟、心臟、睪丸、子宮、子宮內(nèi)膜、脂肪組織及胰島細(xì)胞表面[3]。瘦素受體雖遍布各組織,但主要分布于下丘腦弓狀核、正中隆突,瘦素與受體結(jié)合后作用于弓狀核,而弓狀核對調(diào)控食欲和生殖起著重要作用。正中隆突亦是下丘腦-垂體-門脈系統(tǒng)的重要組成部分,因此瘦素通過與受體結(jié)合后,在女性生殖領(lǐng)域起著不容小覷的作用。

2瘦素與惡性腫瘤

近年來國內(nèi)外學(xué)者對瘦素及其受體進(jìn)行了大量的研究,發(fā)現(xiàn)瘦素主要是由脂肪組織分泌產(chǎn)生的脂源性激素,除參與飲食能量調(diào)節(jié)及脂肪代謝等外,與乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤密切相關(guān)[4]。眾所周知,腫瘤生長速度及潛在轉(zhuǎn)移能力的重要前提之一是血管的生成,抑制腫瘤血管生成以及切斷腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑的研究已成為近年的熱點(diǎn)問題?,F(xiàn)多項(xiàng)研究顯示,瘦素能夠刺激多種腫瘤細(xì)胞的增殖,增加腫瘤細(xì)胞對基底膜的侵襲能力,促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管形成以及抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,故其作為一種新型的促腫瘤因子備受關(guān)注[5]。Mantovani[6]等對晚期惡性腫瘤患者血漿瘦素進(jìn)行測定,發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血漿瘦素水平明顯較對照組降低,并且與腫瘤的進(jìn)展程度負(fù)相關(guān),這將成為惡性腫瘤組織學(xué)分級及分期的一項(xiàng)重要臨床指標(biāo)。惡性腫瘤晚期往往會出現(xiàn)惡液質(zhì),其發(fā)生機(jī)制尚未完全明了,多項(xiàng)研究顯示其與食欲調(diào)節(jié)及能量代謝有關(guān),而瘦素在這一系列生理調(diào)節(jié)機(jī)制中起著重要作用,瘦素可能參與了惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展,不同營養(yǎng)狀況的惡性腫瘤病人血清瘦素含量存在差異顯著,瘦素有望作為一項(xiàng)重要的指標(biāo)參與惡性腫瘤病人營養(yǎng)狀況的評價(jià)。同時(shí)若能明確瘦素對惡性腫瘤的血管促生成作用機(jī)制,有望在腫瘤治療及改善晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量上有所突破。

3瘦素與常見婦科惡性腫瘤

3.1瘦素與宮頸癌

Suganami[7]研究發(fā)現(xiàn),瘦素不僅能直接促進(jìn)新生血管形成,還可以間接誘導(dǎo)產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),且協(xié)同二者生血管作用,從而推斷出,腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移的原因之一是瘦素及其受體的高表達(dá)結(jié)果。Yuan等[8]通過免疫組化發(fā)現(xiàn),在宮頸癌的不同分級中瘦素的表達(dá)水平存在差異,用重組瘦素刺激Hela細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)的抗凋亡蛋白bcl-2、c-myc明顯升高。故推測出瘦素是通過bcl-2、c-myc通路抑制了宮頸癌細(xì)胞的凋亡。聶明[9]對60例宮頸癌患者及60名健康體檢者進(jìn)行試驗(yàn)研究,對二者LP及VEGF進(jìn)行測定及比較,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明機(jī)體處于正常生理狀態(tài)時(shí)LP、VEGF呈低表達(dá),當(dāng)機(jī)體處于宮頸癌變狀態(tài)時(shí),兩者數(shù)值均隨之升高。并分析得出結(jié)論:在癌變初期癌細(xì)胞的分裂增殖所需要的營養(yǎng)物質(zhì)通過毛細(xì)血管來獲取,并且在攝取過程中不斷誘導(dǎo)新生血管形成,而新生血管的通透性相對較高,又會為癌細(xì)胞提供更加充足的養(yǎng)分。LP分泌量的大幅增加,會刺激VEGF的生長,形成新生血管。所以,宮頸癌患者體內(nèi)的LP、VEGF以高表達(dá)的形式呈現(xiàn)在臨床醫(yī)師面前。同時(shí),在對其實(shí)驗(yàn)的組內(nèi)鱗癌患者及腺癌患者LP、VEGF進(jìn)行比較中,鱗癌患者各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值均高于后者,進(jìn)一步證明了隨著宮頸癌病情不斷進(jìn)展,處于不同分型下的宮頸癌患者LP、VEGF存在顯著差異性,通過分析二者數(shù)值水平差異即可以為臨床準(zhǔn)確診斷宮頸癌以及分型工作提供幫助。目前眾多學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)瘦素與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性,其可能為宮頸癌血管性形成及浸潤宮旁組織的關(guān)鍵環(huán)節(jié),這將成為預(yù)測宮頸癌的進(jìn)展、指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.2瘦素與子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是婦科常見惡性腫瘤,發(fā)生是從正常子宮內(nèi)膜—增生性子宮內(nèi)膜—非典型增生—子宮內(nèi)膜癌的過程。國內(nèi)外學(xué)者研究報(bào)道,子宮內(nèi)膜癌的病理生理過程與血清瘦素水平具相關(guān)性,且這種相關(guān)性獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素(如肥胖及糖尿病等)。Petridou[10]發(fā)現(xiàn)對照組血清瘦素水平明顯低于子宮內(nèi)膜癌患者,且與BMI相關(guān),對子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素調(diào)整后,并沒有使其與瘦素水平的關(guān)系產(chǎn)生變化,而對兩組調(diào)整BMI后,子宮內(nèi)膜癌患者血清瘦素水平仍在較高水平,并發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的瘦素受體在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌組織中均表達(dá)。這提示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程瘦素及其受體可能參與其中。Cymbaluk等[11]研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜癌和非典型子宮內(nèi)膜增生患者的BMI和血清瘦素水平顯著高于健康對照組,在校正BMI后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣提示瘦素可能作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展,這將成為臨床上明確子宮內(nèi)膜癌的高危人群、實(shí)施早期干預(yù)及預(yù)防子宮內(nèi)膜癌有意義的檢測指標(biāo)。關(guān)于瘦素促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖目前尚不明確,已有的國內(nèi)外研究結(jié)果顯示,瘦素可能通過激活多種信號傳導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,現(xiàn)研究較多的集中在JAK2/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT及ERK1/2等信號傳導(dǎo)途徑上[12-13]。

3.3瘦素與卵巢癌

近些年肥胖的發(fā)生率越來越高,已成為醫(yī)學(xué)及社會關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn),有充分的證據(jù)表明肥胖增加多種腫瘤的發(fā)病率,雖然肥胖與卵巢癌發(fā)病的危險(xiǎn)性目前尚未明確[14],但較多證據(jù)支持肥胖能增加卵巢癌的發(fā)病率,所以瘦素成為許多研究者解釋肥胖導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病率增加的熱點(diǎn)問題。Uddin[15]對156例卵巢癌標(biāo)本中的Leptin及OBR進(jìn)行測定,發(fā)現(xiàn)OBR的高表達(dá)與卵巢癌的低生存率有關(guān)。Grabowsk[16]對卵巢癌患者的血清Leptin實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),其在高分化與低分化腫瘤之間的表達(dá)存在明顯差異。同時(shí),Grabowskiz在第1次化療后對血清中Leptin表達(dá)進(jìn)行檢測,出現(xiàn)表達(dá)降低現(xiàn)象,這表明了Leptin的表達(dá)水平可能影響患者的預(yù)后及生存。候森[17]對102例卵巢癌組織研究發(fā)現(xiàn)Leptin及OBR的陽性表達(dá)率分別為71.57%和66.67%,無論Leptin陽性表達(dá)與否,OBR陽性表達(dá)與腫瘤分期有關(guān),而Leptin和OBR表達(dá)與患者年齡、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和絕經(jīng)情況無關(guān)。最終證實(shí)Leptin及OBR的表達(dá)與卵巢癌腫瘤大小、分期有關(guān),二者的表達(dá)可能對卵巢癌細(xì)胞的增殖、生長、分化具有促進(jìn)作用。

4小結(jié)

目前,對于瘦素的研究進(jìn)展較快,有關(guān)瘦素的研究已涉及醫(yī)學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域。許多惡性腫瘤疾病發(fā)病機(jī)制及預(yù)防性治療仍在探索中,尤其瘦素在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及促血管生成方面等方面,隨著其作用機(jī)制的深入研究,有望為婦科惡性腫瘤的診治開辟一條新途徑。

作者:李悅云 佟秀琴 單位:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 包頭市中心醫(yī)院

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