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關(guān)于睪丸生殖細(xì)胞瘤的臨床醫(yī)學(xué)論文

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關(guān)于睪丸生殖細(xì)胞瘤的臨床醫(yī)學(xué)論文

一、睪丸生殖細(xì)胞瘤概述

(1)睪丸生殖細(xì)胞瘤的分類

TGCT包括兩種不同的組織學(xué)亞型,精原細(xì)胞瘤(seminoma,SE)和非精原細(xì)胞瘤(nonseminoma,NSE)。精原細(xì)胞瘤具有育精生殖細(xì)胞的形態(tài)特征,對(duì)于放療和化療異常敏感。非精原細(xì)胞瘤細(xì)胞具有胚胎和胚外兩種分化狀態(tài),包括受精卵時(shí)期(胚胎癌)、胚樣體細(xì)胞分化組織(畸胎瘤)以及不同的胚胎外衍生物(卵黃囊瘤和絨膜癌)。多數(shù)非精原細(xì)胞瘤是這些成分的混合體。嬰兒和老齡人中少見TGCT。嬰幼兒易發(fā)生卵黃囊瘤(yolksactumour,YST)和成熟畸胎瘤(teratoma,TE),老齡人(臨床平均診斷年齡為53.6歲)易發(fā)生精母細(xì)胞精原細(xì)胞瘤(spermatocyticseminoma,SS)。精母細(xì)胞精原細(xì)胞瘤也很少見,僅占生殖細(xì)胞來源的精原細(xì)胞瘤的2%-5%。臨床上,精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤的治愈率均超過90%,高于成人實(shí)體腫瘤。

(2)睪丸生殖細(xì)胞瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素

TGCT具有復(fù)雜病理學(xué)特征。在TGCT發(fā)生過程中,易感基因和環(huán)境因素發(fā)揮重要作用。此外,種族、特定職業(yè)、較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層、陽性家族病史、睪丸萎縮、生殖腺不育、妊娠期高水平的雌激素接觸、新生兒黃疸、出生時(shí)的體重等因素都可能會(huì)增加TGCT的發(fā)病率。目前普遍認(rèn)為隱睪是TGCT發(fā)生的危險(xiǎn)因素,近10%的TGCT與之有關(guān)。無論是否進(jìn)行睪丸矯正,隱睪患者發(fā)生TGCT的可能性增加四倍。(3睪丸生殖細(xì)胞瘤發(fā)生過程中生殖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化機(jī)制有關(guān)TGCT發(fā)生過程中生殖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化機(jī)制,存在兩種理論。第一種理論由Chagant和Houldsworth提出。他們認(rèn)為最可能發(fā)生轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是處于偶線期—雙線期的精母細(xì)胞。在這個(gè)階段,細(xì)胞已經(jīng)完成DNA復(fù)制和p53蛋白上調(diào)。p53蛋白上調(diào)主要是延長各相期時(shí)間以及染色體的重組。如果精母細(xì)胞沒有完成染色體重組,DNA鏈則發(fā)生斷裂,p53將觸發(fā)細(xì)胞凋亡。該理論還認(rèn)為染色體重組異常的事件可能導(dǎo)致12號(hào)染色體短臂(theshortarmofchromosome12,12p)拷貝數(shù)增加。在該時(shí)期,若體內(nèi)存在致瘤性細(xì)胞周期蛋白D2,這種遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定的細(xì)胞就可能逃脫p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,進(jìn)入惡性增殖周期,最終發(fā)育成為腫瘤細(xì)胞系。第二種理論由Skakkebaek和他的同事]提出,認(rèn)為胎兒生殖母細(xì)胞(原始生殖細(xì)胞)在子宮環(huán)境因素的影響下,可能發(fā)生異常的細(xì)胞分裂,這些異常細(xì)胞對(duì)于初生后和青春期的促性腺激素的刺激敏感,很容易發(fā)展為管內(nèi)生殖細(xì)胞未分化型(intratubulargermcellneoplasia,unclassifiedtype,IGCNU)。

二、睪丸生殖細(xì)胞瘤的遺傳易感性及相關(guān)基因

(1)遺傳易感性

研究發(fā)現(xiàn)25-33%的TGCT病人有遺傳易感性。大約2%的睪丸腫瘤患者會(huì)影響到其他家庭成員的病發(fā)。易感家庭的患病成員一般不多于2個(gè),并且只是同宗兄妹而不是父子之間。Leahy應(yīng)用全基因組連鎖分析法對(duì)35個(gè)TGCT易感家族進(jìn)行的研究表明,1號(hào)、4號(hào)(兩個(gè)區(qū)域)、5號(hào)、14號(hào)和18號(hào)染色體有連鎖。另一項(xiàng)針對(duì)54個(gè)易感家族進(jìn)行的研究沒有發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體連鎖,但有證據(jù)表明4cen-q13參與TGCT的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)4號(hào)染色體其他區(qū)域(p14-p13)和5號(hào)染色體都有相似的結(jié)果。此項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)4號(hào)染色體連鎖,也表明18號(hào)染色體有連鎖,還發(fā)現(xiàn)2號(hào)染色體短臂和3q的端粒區(qū)也有連鎖。綜合兩項(xiàng)研究表明12號(hào)染色體長臂的端粒區(qū)有連鎖,但在各自的研究中沒有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。最近有研究表明,在隱睪和雙側(cè)生殖細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)Xq27有連鎖,但具體參與的基因尚不清楚。到目前為止,沒有關(guān)于嬰兒生殖細(xì)胞腫瘤和精母細(xì)胞精原細(xì)胞腫瘤的家族史研究的報(bào)道。

(2)感位點(diǎn)

TGCT中最常見的染色體異常形式是12號(hào)染色體短臂等臂染色體(isochromosomeoftheshortarmofchromosome12),即i(12p),由Atkin和Baker于1981年發(fā)現(xiàn)。他們認(rèn)為TGCT的發(fā)生起源于一種減數(shù)分裂粗線期的前體細(xì)胞。目前為止,尚不能證實(shí)某一特定候選基因確與TGCT病理直接相關(guān)。

(3)基因家族

睪丸癌(cancer-testis,CT)基因?qū)儆谏臣?xì)胞瘤易感基因,并根據(jù)其表達(dá)譜不同而命名。健康男性中CT基因的表達(dá)僅限于配子和滋養(yǎng)層細(xì)胞。在惡性腫瘤男性中,限制CT基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制遭到破壞,這些CT基因表達(dá)在各種異質(zhì)性腫瘤中。表中列出一部分人CT基因及其染色體定位。目前應(yīng)用于鑒定CT基因的技術(shù)主要有,T細(xì)胞表面抗原克隆、cDNA文庫的血清學(xué)分析、差異基因表達(dá)分析和生物信息學(xué)。除了某些例外,多數(shù)已知的CT基因均定位于X染色體,歸屬于多基因家族。此外,也有許多CT候選基因定位于1、3、6、8、12、15、18、20及21號(hào)染色體上。研究表明,CT基因多在精原細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá),非精原細(xì)胞瘤中少量表達(dá),但在畸胎瘤中未檢測(cè)到CT基因表達(dá)。所以,CT基因的異常表達(dá)是睪丸生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要特征。

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