結(jié)腸癌醫(yī)治問題研究

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1病歷資料

患者女，54歲。因“間斷陳舊性血便50余天”于2010－04－22入院。既往史:1995年患甲亢，藥物治療后好轉(zhuǎn)，已停藥近3年。KPS評(píng)分:90分。

入院后體格檢查未見異常，患者體表面積約1.57m2。纖維結(jié)腸鏡(2010－04－23)示回盲瓣對側(cè)可見一潰瘍型病變，大小約4.0cm×3.5cm，占管腔約2/3周;腸鏡下活檢組織學(xué)病理(2010－04－26):盲腸中－低分化腺癌;全腹CT(2010－04－23)平掃檢查，右下腹可見腫物，提示結(jié)腸占位性病變，肝左內(nèi)葉見一腫物，轉(zhuǎn)移癌不除外(圖1);增強(qiáng)MRI(2010－04－26)提示肝臟左內(nèi)側(cè)葉見類圓形異常信號(hào)區(qū)，T1W1呈低信號(hào)，T2W1呈稍高混雜信號(hào)，病灶直徑2.4cm，DWI呈高信號(hào)，邊緣不清，考慮肝轉(zhuǎn)移(圖2)。血清腫瘤標(biāo)志物:CEA3.1μg/L(參考值0～15μg/L);CA19-9＞1000kU/L(參考值0～37kU/L)。入院診斷:回盲部結(jié)腸癌，肝轉(zhuǎn)移。術(shù)前分期:cT3NxM1。2010－04－29起行術(shù)前化療，化療方案為CapeOx，第1天奧沙利鉑85mg/m2靜滴，卡培他濱片1000mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個(gè)周期?；熎陂g無Ⅱ度以上毒副反應(yīng)。第1周期化療結(jié)束后，血清CEA2.6μg/L，CA19-9500kU/L，明顯降低。第2周期化療結(jié)束，于2010－06－08復(fù)查CT示原發(fā)灶略縮小，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，直徑約0.9cm(圖3)，血清CEA3.2μg/L，CA19-988kU/L。綜合評(píng)效為部分緩解(PR)。

2010－06－13在全麻下行腹腔鏡右半結(jié)腸切除術(shù)(圖4)。術(shù)中肝臟觸診及超聲定位未找到肝臟確切病灶，未行肝轉(zhuǎn)移灶切除。術(shù)后患者恢復(fù)順利，出院后再次復(fù)查肝臟CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。2010－07－09起應(yīng)用CapeOx方案(第1天奧沙利鉑130mg/m2靜滴，卡培他濱片1000mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個(gè)周期)進(jìn)行術(shù)后化療，術(shù)后第2周期化療期間出現(xiàn)紫癜及黃疸，化驗(yàn)結(jié)果:PLT14×109/L;血ALT273U/L(0～40U/L)，AST185U/L(0～40U/L)，BIL95μg/L(＜17.1μg/L)，同時(shí)復(fù)查CA19-94.07kU/L，CEA正常。暫?；?，應(yīng)用IL-11、谷胱甘肽等藥物行升血小板、保肝治療。2010－09－20復(fù)查PLT和肝功能基本恢復(fù)正常，化療改為小劑量卡培他濱單藥治療(650mg/m2，每日2次口服，連服14d，休息7d，每21d為1個(gè)周期)。2010－11－17口服單藥化療3個(gè)周期后，常規(guī)復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT示肝臟出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶(圖5);血清CEA正常，CA19-9509kU/L。

從2010－12－01起化療方案調(diào)整為卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗(貝伐珠單抗7.5mg/kg第1天靜滴，卡培他濱劑量、用法不變，每21d為1個(gè)周期)?；?個(gè)周期后復(fù)查血常規(guī)、肝功、腎功無異常，CA19--9降至262.8kU/L，CEA正常。2011－01－16卡培他濱上調(diào)到1000mg/m2每日2次口服，貝伐珠單抗劑量不變。患者在卡培他濱加量后出現(xiàn)了手足綜合征(HFS)，WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為3級(jí)(圖6A)，應(yīng)用溫水浸泡，外涂中藥軟膏、凡士林及協(xié)和硅霜，口服復(fù)合維生素類藥物，癥狀略好轉(zhuǎn)，繼續(xù)堅(jiān)持化療5個(gè)周期，此期間患者的肝轉(zhuǎn)移灶評(píng)估為疾病穩(wěn)定(SD)(圖7)。血清CA19-9110kU/L，CEA正常，血常規(guī)、肝功、腎功正常。2011年5月HFS再次加重，WHO分級(jí)為4級(jí)。2011－05－17開始降低卡培他濱劑量為650mg/m2，每日2次口服，貝伐珠單抗用法用量同前，并聯(lián)合小劑量伊立替康65mg/m2第1天靜滴，每21d為1個(gè)周期。方案調(diào)整后，患者的HFS癥狀明顯好轉(zhuǎn)(圖6B)，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移灶為縮小的SD，腫瘤標(biāo)志物CA19-9持續(xù)降低，到目前患者已經(jīng)進(jìn)行了調(diào)整方案后的10個(gè)周期化療，復(fù)查CA19-926.5kU/L，CEA0.9μg/L，血常規(guī)、肝功、腎功正常，肝臟MRI示轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量有所減少，直徑略縮小，維持SD(圖8)。

2病例分析與討論

大腸外科宋純教授(遼寧省腫瘤醫(yī)院):該患者是一個(gè)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，原發(fā)灶和單發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶均可切除。治療方式一是結(jié)腸切除，同期或分期切除肝轉(zhuǎn)移;二是新輔助化療后，再行手術(shù)。術(shù)前我院院內(nèi)MDT討論會(huì)上，部分專家提出先行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同期切除的方案。對于晚期結(jié)直腸癌，無論在術(shù)前或是術(shù)后，進(jìn)行化療是不可避免的。選擇新輔助化療，優(yōu)勢主要在于:(1)在腫瘤血管和淋巴管未受手術(shù)、放療損傷前予以化療，可提高局部藥物濃度;(2)術(shù)前患者體質(zhì)較好，能耐受，較少發(fā)生急性毒性反應(yīng);(3)控制和殺滅潛伏病灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;(4)縮小原發(fā)病灶、降低臨床分期，增加根治性手術(shù)機(jī)會(huì)和保留器官、組織功能;(5)通過影像學(xué)觀察和手術(shù)切除標(biāo)本的病理檢查，有助于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，利于術(shù)后化療藥物的選擇;(6)術(shù)前化療可使手術(shù)時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖能力處于最低狀態(tài)，減少術(shù)中癌細(xì)胞醫(yī)源性播散等［1］。該患者術(shù)前化療2個(gè)周期之后出現(xiàn)了非常顯著的效果，是我們所沒有料到的，甚至手術(shù)中無法發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移病灶，使得患者的肝轉(zhuǎn)移失去了根治性切除的機(jī)會(huì)。

術(shù)后進(jìn)行沈陽區(qū)域性質(zhì)的MDT討論會(huì)，有的外科專家對此提出質(zhì)疑，如果在化療前先同期切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶，患者就有了根治性治療的機(jī)會(huì)。但從本病例術(shù)后半年多就出現(xiàn)了原肝轉(zhuǎn)移灶以外肝臟其他部位的多發(fā)轉(zhuǎn)移，而原肝臟轉(zhuǎn)移灶并未再現(xiàn)，可以認(rèn)為后期的肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移其實(shí)就是術(shù)前的潛在轉(zhuǎn)移灶或者微轉(zhuǎn)移，即使化療前同期切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)也是不可避免的。如果術(shù)前不做新輔助化療，這些肝轉(zhuǎn)移灶勢必出現(xiàn)的更早。

這個(gè)病例給我們的警示:雖然一般新輔助病例化療3～4個(gè)周期進(jìn)行首次療效評(píng)估，但是對于肝轉(zhuǎn)移灶直徑在2～3cm的病例，化療1～2個(gè)周期就進(jìn)行積極的復(fù)查評(píng)估是必要的，避免由于療效過于顯著而導(dǎo)致病灶影像學(xué)的消失，尤其位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶在明顯縮小后因無法觸及更加難以定位，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì);而位于肝實(shí)質(zhì)表面的轉(zhuǎn)移病灶即使病灶縮小明顯，有時(shí)術(shù)中尚可觀察到肝被膜的臍凹征而得到定位。

至于術(shù)前化療方案的選擇，NCCN指南也給出了多種方案，由于該患者經(jīng)濟(jì)條件比較好，注重生活質(zhì)量，又不想影響日常工作，所以我們選擇了Ca-peOx方案;目前靶向藥物作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案已被認(rèn)可，只是該患者術(shù)前療效很好未予使用。出現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移以后，經(jīng)過化療病情得到控制。但是由于轉(zhuǎn)移灶多發(fā)且分布廣泛，如再行手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，勢必會(huì)降低肝臟儲(chǔ)備功能，耽誤化療時(shí)機(jī)，可能導(dǎo)致病情進(jìn)展。當(dāng)然，如果對于那些肝轉(zhuǎn)移病灶直徑小于3cm，數(shù)量不多的病例也可以考慮射頻消融。

腫瘤內(nèi)科劉云鵬教授(中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院):術(shù)后化療方案的選擇，由于肝轉(zhuǎn)移灶未能手術(shù)切除，術(shù)后化療適用晚期結(jié)腸癌的姑息化療方案，一線方案選擇2010版NCCN推薦的方案主要有FOL-FOX±貝伐珠單抗、FOLFIRI±貝伐珠單抗、CapeOx±貝伐珠單抗，以及FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔單抗(K-RAS野生型患者)。該患者繼續(xù)選擇CapeOx是因?yàn)樾g(shù)前化療采用該方案效果顯著，跟術(shù)前方案不同的是奧沙利鉑調(diào)整為標(biāo)準(zhǔn)劑量。但比較特殊的是化療2個(gè)周期之后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝臟毒性和血小板減少，患者的一般狀態(tài)急劇下降。

停用化療，進(jìn)行保肝和升血小板治療。再次化療時(shí)采用了減量的卡培他濱(650mg/m2，每日2次口服，連服14d，每21d為1個(gè)周期)，原因是患者身體狀態(tài)剛剛恢復(fù)，為避免再次出現(xiàn)較大的毒副反應(yīng)而影響整個(gè)療程，通過“劑量爬坡階段”確定患者的可耐受劑量，并且有國內(nèi)外研究證實(shí)，對老年或體能狀態(tài)差的患者，降低化療劑量也可以帶來獲益［2－3］。

但不幸的是，3個(gè)周期單藥化療后，雖然沒有出現(xiàn)任何嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，但是疾病卻進(jìn)展了，CA19-9顯著上升，肝臟出現(xiàn)了原肝轉(zhuǎn)移灶部位以外的多發(fā)轉(zhuǎn)移。在MDT討論時(shí)，有醫(yī)生提出疑問，患者病情進(jìn)展是否與化療方案太弱有關(guān)，患者肝功正常、血小板正常之后立即恢復(fù)原方案是否可以防止疾病進(jìn)展?我認(rèn)為晚期腸癌的治療是一個(gè)漫長的過程，其治療主旨既要有療效，又不能出現(xiàn)太大的毒副反應(yīng)造成治療的終止。維持治療，如國內(nèi)外普遍采用的“stopandgo(打打停停)”就是基于這種理念，也是個(gè)體化治療的體現(xiàn)［4－5］。本例患者對該方案的毒性反應(yīng)超出了大樣本臨床研究報(bào)告的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，屬于個(gè)體差異的特殊性，應(yīng)該引起高度重視。對于這樣的特殊患者，通常情況下，最好避免再次使用原來的藥物，但是考慮到該方案給患者帶來的療效也明顯好于預(yù)期，所以決定減低卡培他濱劑量，去除能夠引起“藍(lán)肝綜合征”的奧沙利鉑，進(jìn)行維持治療。對于這類患者何時(shí)恢復(fù)足量化療是很困難的問題，尚無明確的答案。

關(guān)于進(jìn)展之后化療方案的選擇，患者術(shù)后近7個(gè)月出現(xiàn)了肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，并且接受過CapeOx方案和單藥卡培他濱方案，可以在氟尿嘧啶類藥物的基礎(chǔ)上選擇伊立替康±靶向藥物。此時(shí)患者狀態(tài)維持穩(wěn)定，因此我們沒有放棄卡培他濱，增加卡培他濱的劑量，直至1000mg/m2每日2次口服，同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗。該患者的K-ras檢測是野生型，選擇貝伐珠單抗而非西妥昔單抗的特殊理由是，除療效之外，有文獻(xiàn)報(bào)道貝伐珠單抗具有保護(hù)肝功能和修復(fù)肝臟損傷的功能［6］。事實(shí)證明卡培他濱增量聯(lián)合貝伐珠單抗效果非常明顯，腫瘤標(biāo)志物持續(xù)下降，肝轉(zhuǎn)移灶基本穩(wěn)定，此方案應(yīng)用了7個(gè)周期。但卡培他濱調(diào)整到1000mg/m2之后，患者出現(xiàn)了不能耐受的HFS，卡培他濱劑量降回到650mg/m2，每日2次口服，新增加伊立替康65mg/m2第1天靜滴，21d為1個(gè)周期，貝伐珠單抗劑量不變。患者已經(jīng)應(yīng)用了10個(gè)周期，療效穩(wěn)定，除輕度的HFS影響患者生活質(zhì)量外，未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

本病例術(shù)后的化療方案經(jīng)過4次改動(dòng)，都是細(xì)微調(diào)整，而且都包含卡培他濱，體現(xiàn)了規(guī)范化基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療。

腫瘤內(nèi)科鄭美珍教授(遼寧省腫瘤醫(yī)院):本病例治療的核心問題是維持治療，在長期的治療過程中，毒副反應(yīng)的出現(xiàn)是不可避免的，如何處理毒副反應(yīng)是是內(nèi)科治療的一大課題。總結(jié)本病例治療的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，有如下問題需要探討:“藍(lán)肝綜合征”(blueliversyndrome)最早是外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的問題，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助治療后進(jìn)行手術(shù)，在切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的時(shí)候發(fā)現(xiàn)肝臟變成藍(lán)色，研究發(fā)現(xiàn)肝臟小靜脈閉塞，肝細(xì)胞水腫以及部分肝細(xì)胞硬化壞死，而且這種藍(lán)肝綜合征使肝臟手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加并且減少肝細(xì)胞功能儲(chǔ)備。追溯原因的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)新輔助治療都是以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案，腫瘤科醫(yī)生便逐漸認(rèn)識(shí)到奧沙利鉑可以產(chǎn)生這種嚴(yán)重的肝臟毒性，而且有可能發(fā)病急驟［7］。而貝伐珠單抗的應(yīng)用，不僅能夠增加療效，而且能夠保護(hù)可能損傷的肝臟，其原因可能跟貝伐珠單抗能夠修復(fù)肝臟微血管有關(guān)［6］。不僅如此，Kesmodel等還報(bào)道了在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中，術(shù)前應(yīng)用貝伐珠單抗不會(huì)增加手術(shù)及術(shù)后的并發(fā)癥［8］。

血液學(xué)毒性是化療藥物最普遍的毒副反應(yīng)，一般白細(xì)胞中性粒細(xì)胞降低最為常見，短期化療就出現(xiàn)血小板顯著降低在臨床上并不多見。Bautista和Stevens等報(bào)道過應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)血小板驟減，但是目前其發(fā)生機(jī)制還存在爭議，以前我們認(rèn)為是骨髓抑制，相關(guān)文獻(xiàn)研究認(rèn)為可能是發(fā)生過敏反應(yīng)和急性免疫介導(dǎo)，從而使血小板減少。并且這種血小板減少往往是急性的，容易發(fā)生顱內(nèi)出血，甚至腎功能衰竭，需要引起臨床醫(yī)生重視，應(yīng)停止奧沙利鉑的應(yīng)用并對癥提升血小板治療［9］。

卡培他濱所致的HFS，近些年新的化療藥物卡培他濱所致的HFS尤為嚴(yán)重。其發(fā)生機(jī)制尚不明朗，可能與手掌或足心胸苷磷酸化酶(TP)高表達(dá)，并且卡培他濱的代謝產(chǎn)物在該部位聚集較多，皮膚基底細(xì)胞增殖過多有關(guān)［10］。目前對于卡培他濱相關(guān)性HFS有多種并存的分級(jí)方法，NCI標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí):1級(jí):輕微的皮膚改變或皮炎(如紅斑、脫屑)伴感覺異常(如麻木感、針刺感、燒灼感)，但不影響日?；顒?dòng);2級(jí):如前皮膚改變伴疼痛，輕度影響日?；顒?dòng)，皮膚表面完整;3級(jí):潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴(yán)重影響日常生活，明顯組織破壞(如脫屑、水皰、出血、水腫)。WHO標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí):1級(jí):手足感覺遲鈍或感覺異常，麻刺感;可見紅斑;組織學(xué)可見表皮網(wǎng)狀組織血管擴(kuò)張。2級(jí):持物或行走時(shí)不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。3級(jí):掌和跖部痛性紅斑和腫脹，甲周紅斑和腫脹，可見皮膚皸裂，組織學(xué)表皮見孤立壞死的角質(zhì)細(xì)胞。4級(jí):脫屑，潰瘍，水皰，劇烈疼痛，組織學(xué)示表皮完全壞死。國內(nèi)外尚無理想的預(yù)防治療手段，1級(jí)HFS無需停藥，進(jìn)行肢體保暖，減少刺激;2級(jí)以上HFS需要調(diào)整卡培他濱用量或停藥，外用協(xié)和硅霜、皮膚保護(hù)劑，口服維生素B6、維生素E或塞來昔布膠囊［11］。我國傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥在治療HFS方面有其獨(dú)特的療效，趙江寧、關(guān)瑞劍等從中醫(yī)角度研究卡培他濱相關(guān)性HFS，認(rèn)為此病內(nèi)責(zé)脾腎、外咎皮毛，病機(jī)為脾腎陽虛為本，瘀毒凝滯為標(biāo)，并利用中藥內(nèi)服外洗治療，取得了不錯(cuò)的效果［12］。

3總結(jié)

本病例的診治過程是一個(gè)從規(guī)范化到個(gè)體化治療的典型。從術(shù)前化療方案的制定，到手術(shù)治療，以及手術(shù)后幾次化療方案的調(diào)整，都是以NCCN指南為根本，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，以MDT討論結(jié)果為指引，考慮到患者對藥物療效及毒副反應(yīng)特殊的敏感性，在藥物搭配、劑量上細(xì)微調(diào)整，使患者能夠長期的維持治療。目前該患者確診后20個(gè)月，隨訪腹部MRI示肝轉(zhuǎn)移灶基本穩(wěn)定，余未發(fā)現(xiàn)異常。腫瘤標(biāo)志物持續(xù)低水平，獲得長期生存的可能性很大。

從本病例我們總結(jié)了最主要的幾條經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn):(1)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移先進(jìn)行新輔助治療，如果是單純可切除肝轉(zhuǎn)移病灶要縮短化療周期，增加復(fù)查頻率，爭取將轉(zhuǎn)移灶根治性切除;如果肝轉(zhuǎn)移病灶很小也可考慮先同期手術(shù)治療。(2)晚期結(jié)腸癌治療的關(guān)鍵是維持化療，力求在治療效果和毒副反應(yīng)之間尋求平衡點(diǎn)，進(jìn)而達(dá)到長期治療的目的。(3)毒副反應(yīng)的處理是所有腫瘤科醫(yī)生治療晚期癌癥時(shí)所面臨的問題，正確的認(rèn)識(shí)和處理毒副反應(yīng)與正確的治療同樣重要。(4)MDT團(tuán)隊(duì)的合作，臨床多學(xué)科合作在目前腫瘤治療的模式下不可或缺。我們希望通過本病例的診治，能夠踐行從規(guī)范化到個(gè)體化的治療理念，我們會(huì)在臨床中多進(jìn)行實(shí)際的治療，總結(jié)相關(guān)病例，并會(huì)陸續(xù)報(bào)道。