GERD抑酸療效預測要素研究

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質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是胃食管反流病(gerd)治療首選藥物，但調(diào)查顯示48%～63%的患者抑酸治療后仍有癥狀［1］，且長期使用會出現(xiàn)諸多副反應。因此，預測哪些患者抑酸治療有效，對于指導臨床治療、節(jié)省花費及減少藥物副反應是非常必要的。

本文就GERD抑酸療效預測因素作一綜述。

1不同GERD亞型的預測作用

多數(shù)研究顯示，PPI對非糜爛性反流病(NERD)的療效差于反流性食管炎(RE)。Cho等［2］對73例疑似GERD癥狀患者給予雙倍劑量蘭索拉唑治療2周，發(fā)現(xiàn)RE及NERD患者抑酸有效率分別為80%與67%，RE及反流癥狀關聯(lián)概率(SAP)陽性的NERD患者抑酸療效較好。然而，最近Lee等［3］的研究顛覆了RE與NERD抑酸療效有差異的傳統(tǒng)觀念。該研究采用羅馬Ⅲ診斷標準把功能性燒心從NERD患者中區(qū)分開來，使該研究中NERD病理生理機制的同質(zhì)性比以往研究更好，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NERD與RE患者抑酸療效相當。但這是項非隨機、非安慰劑對照的小樣本研究，RE與NERD抑酸療效是否真的無差異，還需大樣本調(diào)查研究。巴雷特食管(BE)是GERD的特殊類型，對其療效評估是以癥狀緩解情況還是以胃或食管的pH值作為標準仍有不少爭議。Spechler等［4］對31例BE患者進行了分別給予埃索美拉唑40mg每日3次、每日2次及20mg每日3次的隨機、雙盲、三交叉研究。在分別給予上述3種不同劑量情況下，胃內(nèi)pH＞4的24h時間百分比分別為88.4%、81.4%、80.4%，而食管pH＜4的時間＞5%的時間百分比分別為16%、23%、19%。因此，雖然大劑量PPI能大幅提高BE患者胃內(nèi)和食管的pH值，但即使在強效抑酸情況下，仍有部分BE患者存在食管酸暴露異常。

2體重指數(shù)、性別及吸煙、飲酒的預測作用

體重指數(shù)(BMI)升高會增加胃食管壓力梯度，易導致食管裂孔疝(HH)及反酸增多，被認為是GERD患病率上升的重要因素。Sheu等［5－6］發(fā)現(xiàn)具有較高BMI的RE患者抑酸治療后，癥狀持續(xù)緩解率及食管炎愈合率欠佳，但當BMI降低1.5以上時，抑酸療效將有所改善。Miyamoto等［7］研究卻發(fā)現(xiàn)，較低BMI是PPI療效不佳的影響因素?？赡茌^高BMI的反酸癥狀更明顯，行抑酸治療能有效控制反酸。性別、吸煙及飲酒對GERD抑酸療效影響的研究報道較少。Hiyama等［8］對東西方22項NERD抑酸治療的研究分析，發(fā)現(xiàn)男性患者抑酸效果較好，可能與男性患者酸反流較多，女性患者常合并胃腸道動力及情緒障礙有關。同樣在Miyamoto等［7］的研究中，發(fā)現(xiàn)女性、小劑量飲酒是PPI療效不佳的影響因素，而吸煙并未發(fā)現(xiàn)會影響抑酸療效。Franke等［9］對健康男性志愿者在埃索美拉唑20mg抑酸治療期間一次飲用500mL啤酒，飲酒后3h食管pH＜4的時間百分比平均值能從給予安慰劑者的2.6%降至0.2%，促胃泌素水平與安慰劑相比也無明顯升高。因此，適度飲酒不會影響抑酸療效。但該研究探討的是PPI對健康人群短期飲酒后食管酸暴露情況的改變，就飲酒是否會影響GERD患者抑酸療效還有待深入研究。

3幽門螺桿菌感染的預測作用

不少學者認為幽門螺桿菌(Hp)感染是GERD的保護因素。Hp感染可抑制胃酸分泌，與RE、BE及食管腺癌的發(fā)病呈負相關。但最近Grande等［10］對Hp陽性及陰性的GERD患者對比研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者癥狀嚴重程度、Demeester評分、食管測壓及pH監(jiān)測指標差異均無統(tǒng)計學意義。英國的布里斯托爾Hp研究項目顯示，Hp感染會引起燒心癥狀發(fā)病率上升，但不會對反流癥狀產(chǎn)生影響，而行Hp根除后，也不會對GERD產(chǎn)生有利作用［11］。Parente等［12］對多項研究綜合分析，認為行PPI治療時胃內(nèi)pH值會因Hp感染狀況存在差異，但這些差異對臨床治療幾乎沒影響;在短期治療時，RE的愈合及癥狀的緩解與PPI的選擇比Hp感染狀況更重要。需要關注的是PPI長期治療時，Hp感染是否會降低復發(fā)風險，治療方案是否因Hp感染狀況而需調(diào)整仍不明確。因此，目前多數(shù)研究認為Hp感染不會影響GERD抑酸療效。

4典型GERD癥狀的預測作用

GERD的典型癥狀包括燒心、反酸和反流。大量臨床試驗證實，燒心癥狀常預示PPI療效較好。

在18項PPI對以燒心為主要癥狀的GERD短期臨床研究中，曾經(jīng)未行抑酸治療的患者中，約30%服藥第1天即無癥狀，而安慰劑者中只有9%。多達37%第1天治療有效的患者可在第28天癥狀完全消失［13］。但目前就反流癥狀對抑酸療效評估的研究較少。Kahrilas等［14］對31項PPI對GERD治療的隨機化臨床試驗調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有臨床試驗都未把反流癥狀改善情況列為首要治療終點，且各臨床試驗對反流的定義及療效都不相同，超過半數(shù)的臨床試驗使用了研究者對療效的評價。在7項安慰劑對照試驗中，對反流癥狀抑酸治療有效率只比安慰劑高17%，而該比值在燒心癥狀緩解率為41%。雖然PPI對反流癥狀療效優(yōu)于安慰劑，但與H2受體拮抗劑或促動力藥物相比，PPI對反流癥狀治療有效率的差異無統(tǒng)計學意義。因而，PPI對反流癥狀的療效明顯差于燒心癥狀。Wu等［15］研究也發(fā)現(xiàn)每天較高的反流頻率是PPI按需治療失敗的獨立預測因素。GERD癥狀頻率量表涵蓋了對反酸及消化不良相關癥狀的評估。Miyamoto等［7］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，GERD患者抑酸治療前量表評分越高，其抑酸療效越差。

但該量表同時包含了消化不良癥狀評分。評分越高的患者抑酸療效越差的原因可能是因為其消化不良癥狀較重引起。目前，單純典型反流癥狀嚴重程度是否影響抑酸療效的研究仍很少。

5合并癥狀的預測作用

對GERD患者行癥狀問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其常合并有腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)及心理疾病。Nojkov等［16］對101例經(jīng)8周抑酸治療的GERD患者調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)合并IBS及心理應激事件是PPI治療前后更差生活質(zhì)量的獨立預測因素。

Lee等［3］發(fā)現(xiàn)合并抑郁是GERD抑酸療效不佳的獨立預測因素，而是否合并IBS、FD及焦慮對抑酸療效無明顯影響。Wu等［15］發(fā)現(xiàn)合并IBS、FD是PPI按需治療失敗的獨立預測因素。Kinoshita等［17］對NERD患者隨機給予雷貝拉唑5mg或10mg治療4周。發(fā)現(xiàn)合并HH會影響雷貝拉唑5mg組抑酸療效，而10mg治療組不受影響。因此，合并HH是GERD抑酸療效不佳的影響因素。

6反流模式的預測作用

有學者認為，不同反流模式的GERD患者，其抑酸療效存在差異。24h食管多通道腔內(nèi)阻抗(MII)及pH監(jiān)測可分辨這些差異，并判斷反流事件與癥狀的關系。Iwakiri等［18］對18例以燒心為主要癥狀，經(jīng)抑酸治療后癥狀持續(xù)存在的NERD患者行MII-pH監(jiān)測。對其中10例反流癥狀指數(shù)陽性的患者分析，發(fā)現(xiàn)弱酸反流占82%，遠端反流與反流癥狀關系不大，而近端反流則與反流癥狀關聯(lián)較強，且不受酸度及反流持續(xù)時間影響。因而，弱酸反流、近端反流可能是PPI抑酸療效不佳的影響因素。

Aanen等［19］研究發(fā)現(xiàn)，對食管pH監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)任何反流事件的患者，其抑酸效果及治療后生活質(zhì)量最差;而對SAP陽性和病理性酸反流的患者，其抑酸效果最好，生活質(zhì)量也得到顯著改善。表明SAP陽性及病理性酸反流，能較好預測PPI療效。其他反流癥狀相關指標(癥狀指數(shù)、癥狀敏感指數(shù))也有類似預測作用，但準確性不如SAP。

7細胞色素P450CYP2C19基因多態(tài)性的預測作用

大多數(shù)PPI都要通過肝臟細胞色素氧化酶P450代謝，而P450酶主要成分CYP2C19存在遺傳多態(tài)性，會對血藥濃度產(chǎn)生個體差異。Zendehdel等［20］通過PCR-RFLP將RE患者分為純合子及雜合子強代謝CYP2C19基因型。給予奧美拉唑40mg治療4周，發(fā)現(xiàn)雜合子強代謝型完全應答率為95%，而純合子強代謝型只有50%，因而雜合子強代謝CYP2C19基因型抑酸療效較好。Chen等［21］進行的標準及雙倍劑量泮托拉唑40mg對比研究顯示，大劑量PPI并不會提高弱代謝CYP2C19基因型患者療效，但會提高純合子及雜合子強代謝CYP2C19基因型患者療效。另外CYP2C19基因多態(tài)性與種族也有關，新的突變型也不斷被發(fā)現(xiàn)，其對血藥濃度的影響也在進一步研究。目前對GERD抑酸療效預測因素的臨床研究并不多，部分研究認為合并IBS、FD、HH、精神癥狀及治療前較高GERD癥狀評分是GERD抑酸療效不佳的預測因素，而性別、BMI、吸煙飲酒是否會對抑酸療效產(chǎn)生影響還不明確。目前，多數(shù)研究是小樣本、單中心或?qū)Ο熜У亩唐谟^察，而多因素、大樣本及對長期療效影響的研究還未見報道。相信，隨著對GERD病理生理學機制研究的深入，我們對GERD治療用藥將會更有針對性，最終實現(xiàn)科學、個體化用藥。