嬰兒溶血病診療研究
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新生兒溶血病(HDN)，同義詞為新生兒同種免疫溶血病，是因母嬰血型不合，母體產(chǎn)生與胎兒紅細(xì)胞(RBC)血型抗原相應(yīng)的抗體，經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)作用于胎兒(新生兒)，引起的同種免疫性溶血。ABO、Rh或其他血型系統(tǒng)不合(MN、Kell、Kidd、Duffy等)均可引起HDN，以ABO血型不合HDN居多。臨床表現(xiàn)為不同程度黃疸、貧血、水腫、肝脾腫大，嚴(yán)重者可有膽紅素腦病(核黃疸)甚至死亡。
1臨床表現(xiàn)
ABO-HDN第一胎即可發(fā)病，Rh-HDN第一胎可不發(fā)病，以后妊娠發(fā)病，多嚴(yán)重。所謂HDN三聯(lián)征:即貧血、黃疸、肝脾腫大。新生兒出生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，進(jìn)行性加重，可于2～5d引發(fā)膽紅素腦病。早期表現(xiàn)貧血，厭食、不安、肌張力減退、吸吮反射減弱，擁抱反射消失、四肢舞動(dòng)、呼吸暫停;重則高熱、尖叫、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、肌痙攣、驚厥或角弓反張。肝脾腫大程度不一，有胎兒水腫者尤為明顯。貧血于出生后逐漸加重，重者心臟擴(kuò)大或心力衰竭?？捎杏冱c(diǎn)淤斑甚至肺出血或腦出血。母血中同種高效價(jià)抗體IgG在嬰兒血中存在可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，期間均可發(fā)生溶血，使HDN有早發(fā)和遲發(fā)兩類，發(fā)生機(jī)制不盡相同。早發(fā)在出生后7d內(nèi)為抗體依賴性RBC破壞，膽紅素升高，網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)正?；蛟龈?。遲發(fā)在出生2周后發(fā)生。一種為遲發(fā)再生低下性貧血，由于抗體破壞紅系前體細(xì)胞、Ret和RBC，骨髓造血受宮內(nèi)輸血(IUT)和出生后輸血而抑制，促紅細(xì)胞生成素(EPO)缺乏，輸入RBC壽命縮短以及生長(zhǎng)中嬰兒血容量擴(kuò)增所引起，膽紅素不增高，Ret減少或缺乏;另一種為遲發(fā)性溶血病，為抗體依賴性RBC溶血，輸入的RBC壽命縮短，生長(zhǎng)中嬰兒血容量擴(kuò)增，血紅蛋白(Hb)自然下降的貧血，膽紅素常增高，Ret正常或增高。宮內(nèi)胎兒發(fā)生HDN可致流產(chǎn)、死胎。胎兒HDN溶血后生成的膽紅素可迅速被母親肝臟代謝結(jié)合，出生時(shí)可無(wú)黃疸，新生兒期溶血繼續(xù)進(jìn)行，由于肝代謝膽紅素功能不足致高膽紅素血癥和黃疸。
2實(shí)驗(yàn)室檢查
2.1貧血為溶血性
ABO-HDN外周血多有球形細(xì)胞，少量有核RBC;Rh-HDN則少或無(wú)球形細(xì)胞，但有大量有核RBC。致敏RBC破壞為非補(bǔ)體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬破壞故為血管外溶血。高膽紅素血癥以間接(未結(jié)合)膽紅素為主。
2.2HDN的診斷試驗(yàn)
(1)直接抗人球蛋白試驗(yàn)(DAT);(2)游離抗體試驗(yàn)［間接抗人球蛋白試驗(yàn)(IAT)］;(3)抗體釋放試驗(yàn)。其中(1)、(3)為HDN確診試驗(yàn)，其中(1)對(duì)Rh-HDN陽(yáng)性率高，(3)對(duì)ABO-HDN最有診斷價(jià)值。DAT陽(yáng)性可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。近來(lái)，微柱凝膠免疫檢測(cè)法較“三項(xiàng)”試驗(yàn)更敏感，操作簡(jiǎn)便，標(biāo)本量少，判定結(jié)果更準(zhǔn)確。
2.3母嬰血型不合
ABO-HDN母親多為“O”型，新生兒為“A”型或“B”型;Rh-HDN母親為Rh陰性，新生兒為Rh陽(yáng)性。
2.4血小板減少癥
輕型HDN(不需換血治療)血小板不低，中型(無(wú)胎兒水腫，但需換血治療)和重型(有胎兒水腫)均有血小板減少，發(fā)生機(jī)制有:(1)高膽紅素有血小板毒性，改變血小板形態(tài)易被破壞;(2)嚴(yán)重HDN可抑制粒系及血小板生成，故Rh-HDN有中性粒細(xì)胞減低。
2.5胎兒宮內(nèi)肝損傷胎兒在宮內(nèi)肝損傷可使維生素K依賴性凝血因子合成減少，加以血小板減少易出血。Kell-HDN病情較重，無(wú)明顯高膽紅素血癥，血中有核RBC少，血小板和白細(xì)胞常減少，由于骨髓造血抑制程度大于溶血。
3診斷和鑒別診斷母體同種免疫抗體
IgG(抗A/B)通過(guò)胎盤進(jìn)入致敏RBC在單核－巨噬系統(tǒng)識(shí)別，破壞而溶血。為此，HDN發(fā)生在胎兒期和新生兒期。HDN診斷有產(chǎn)前和產(chǎn)后診斷。
3.1產(chǎn)前診斷
不但可診斷胎兒HDN，也可評(píng)估發(fā)生HDN風(fēng)險(xiǎn)大小并可能糾治產(chǎn)前宮內(nèi)溶血。
3.1.1孕婦及其丈夫血型
如孕婦血型“O”型或Rh陰性，丈夫?yàn)椤癆”、“B”型或Rh陽(yáng)性，胎兒可能發(fā)生HDN?！癘”型母體血液中天然免疫性抗A/B抗體效價(jià)為1∶64，則胎兒5.2%會(huì)發(fā)生HDN，≥1∶128則20%會(huì)發(fā)生。如≥1∶64，無(wú)流產(chǎn)、HDR史可每4周查抗體效價(jià)，如≥1∶256，胎兒可疑HDN，≥1∶512為胎兒HDN，如有HDN史應(yīng)換血。母體Rh陰性，丈夫Rh陽(yáng)性應(yīng)查IAT以確定孕婦血中有無(wú)抗Rh抗體，如首次陰性，可于妊娠12～16周、28～32周及36周復(fù)查，如第2次陽(yáng)性，每1～2周復(fù)查;如第一次陽(yáng)性，復(fù)查效價(jià)≥1∶64，可能發(fā)生Rh-HDN，應(yīng)超聲波檢查胎兒是否有肝、脾、心、胃壁水腫，胎盤增厚提示早期胎兒水腫;如胎兒皮膚、頭皮水腫，胸腔、心包和腹腔積液為嚴(yán)重胎兒水腫。據(jù)情可考慮宮內(nèi)輸血(IUT)或終止妊娠。
3.1.2特異性序列－聚合酶鏈反應(yīng)(PCR-SSP)
用PCR-SSP檢測(cè)Rh陰性孕婦的Rh陽(yáng)性丈夫，如為Rh純合子，則胎兒必然Rh陽(yáng)性，如為雜合子，則胎兒50%Rh陽(yáng)性。亦可利用母體外周血分離出胎兒RBC或提取胎兒游離DNA分析Rh基因。
3.1.3胎兒RBC進(jìn)入母體循環(huán)數(shù)量
利用流式細(xì)胞術(shù)檢查胎－母間出血量，可早期確定發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性。胎兒進(jìn)入母體血量＜0.1mL，引起免疫反應(yīng)可能性為3%，0.25mL左右則為25%，＞5mL則可高達(dá)75%。
3.1.4羊水中膽紅素含量
可判定胎兒水腫的發(fā)生。羊水中膽紅素1.0～2.7mg/L則可能發(fā)生，＞2.7mg/L已經(jīng)發(fā)生，＞4.7mg/L為嚴(yán)重且有心力衰竭，＞9.5mg/L發(fā)生死胎?？蓳?jù)情行IUT或引產(chǎn)。
3.1.5臍血Hb和間接膽紅素可反映溶血程度并有助于治療措施的選擇
臍血Hb＞140g/L為輕度溶血，110～140g/L為中度溶血，＜110g/L為重度溶血。臍血膽紅素＞68.4μmol/L(40mg/L)即為嚴(yán)重溶血，85～256μmol/L(50～150mg/L)則膽紅素腦病發(fā)生率約為3.3%，274～513μmol/L(160～300mg/L)則為18%。臍血Hb＜110g/L或間接膽紅素＞76.5～85.0μmol/L(45～50mg/L)提示需換血治療。
3.2出生
后診斷根據(jù)前述臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查HDN不難診斷?！癘”型血母親抗A/BIgG抗體效價(jià)＞1∶128，出生后新生兒有HDN三聯(lián)征，HDN三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性即可診為ABO-HDN。母親Rh陰性，新生兒有HDN三聯(lián)征和三項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性，Rh陰性即可診為Rh-HDN。
3.3鑒別診斷
(1)遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥(HS)。ABO-HDN血中球形RBC增多易與HS混淆，但嬰兒期發(fā)病、母嬰血型不合及DAT陽(yáng)性等有別于HS。(2)遺傳性溶血病。如RBC酶缺陷G6PD缺乏，Hb病尤以α地中海貧血可引起非免疫性胎兒水腫。均無(wú)母嬰血型不合，DAT陰性。G6PD缺乏者高鐵Hb還原率＜75%，而α地中海貧血Hb電泳僅有HbBarts與HDN可以鑒別。
4治療
HDN多在出生后開(kāi)始治療，旨在去除免疫抗體改善恢復(fù)骨髓造血功能減輕并終止溶血，降低血游離膽紅素防止膽紅素腦病。治療仍以光照治療(PT)、靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)和換血治療(ET)為挽救。應(yīng)重在預(yù)防和早期干預(yù)治療。
4.1早期干預(yù)
對(duì)可疑母嬰血型不合妊娠應(yīng)進(jìn)行抗體動(dòng)態(tài)觀察?！癘”型孕婦抗A/BIgG抗體上升時(shí)期早，進(jìn)度快，新生兒發(fā)生HDN機(jī)會(huì)也越大。Rh血型不合抗體效價(jià)＞1∶16應(yīng)作臍血及羊水檢查，若胎兒發(fā)育不成熟可考慮IUT;胎兒發(fā)育成熟可提前終止妊娠;Rh抗體效價(jià)＞1∶64，孕婦應(yīng)血漿置換降低抗體效價(jià)，加用IVIG可保護(hù)胎兒RBC，延長(zhǎng)孕期為新生兒ET創(chuàng)造條件。Rh陰性孕婦可于妊娠后期常規(guī)用抗D血清。胎兒HDN可IUT，鑒于胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不全，IUT(10～20mL/kg)血需照射而且巨細(xì)胞病毒、微小病毒B19等應(yīng)陰性。國(guó)內(nèi)難以推廣，而且Rh-HDN少。但多次IUT可致胎兒造血抑制，新生兒可發(fā)生遲發(fā)性HDN。
4.2中醫(yī)
孕婦妊娠10周開(kāi)始檢測(cè)ABO抗體效價(jià)，如≥512，Rh效價(jià)≥64，可服用中藥(當(dāng)歸、廣木香、白芍、益母草、黃芩、川芎、麗參、川黃柏、桑寄生、熟地黃)每日1劑，分2次服用，用藥直至分娩，聯(lián)合應(yīng)用血漿置換，每次400～600mL，IVIG10g，每2周1次直至分娩?？山档驮袐D同種抗體效價(jià)，減少HDN發(fā)生，值得進(jìn)一步研究以便建立具有我國(guó)特色的防治HDN的新方法。
4.3光照療法(PT)
PT的指征為:出生后24～36h黃疸進(jìn)展快;總膽紅素＞204μmol/L;換血前PT可減少換血次數(shù);換血后PT可減少反彈;產(chǎn)前檢查已有胎兒水腫。一般波長(zhǎng)430～490nm藍(lán)光照射盡可能覆蓋嬰兒體表，最佳光源距皮膚30cm。按黃疸程度可連續(xù)或間斷照射至膽紅素＜110μmol/L。
4.4換血治療(ET)
出生1周內(nèi)有下列情況之一應(yīng)行ET:(1)血膽紅素＞342μmol/L或臍血總膽紅素＞85.2μmol/L;(2)貧血伴心力衰竭;(3)出生后最初數(shù)小時(shí)臍血Hb120～140g/L，膽紅素＞51.3μmol/L或膽紅素增加＞15mg/h。ET優(yōu)越處在于:(1)快速降低膽紅素預(yù)防膽紅素腦病;(2)取代處于加速破壞的胎兒致敏RBC減少溶血;(3)減少嬰兒體內(nèi)不相容抗體;(4)快速降低鐵和鐵蛋白水平減輕鐵負(fù)荷，還可補(bǔ)充凝血因子。ET要求:(1)Rh-HDN采用與母體Rh血型相同的鮮血;(2)ABO-HDN患兒血清與“O”型獻(xiàn)血者RBC交叉配血必須陰性，將此“O”型RBC懸液加AB型新鮮血漿混合(150～180mL/kg)緩慢輸入，同時(shí)緩慢經(jīng)肱(橈)動(dòng)脈抽出等量血液;(3)于2～4h完成，ET后可繼續(xù)PT。在ET前靜脈輸入白蛋白1g/(kg•d)，使用1～3d，可增加ET療效。
4.5靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)
雖有不推薦常規(guī)應(yīng)用IVIG，多數(shù)仍用，因IVIG可抑制新生兒巨噬細(xì)胞對(duì)致敏RBC的吞噬破壞減少溶血;阻斷同種抗體與RBC結(jié)合，干擾補(bǔ)體與免疫復(fù)合物結(jié)合;使新生兒血清IgG快速升高預(yù)防感染從而減輕并阻斷溶血防止膽紅素腦病和貧血發(fā)生，減少ET應(yīng)用，縮短PT。一般IVIG400mg/(kg•d)，連用3d或500mg/kg，每日1次。
4.6金屬卟啉
金屬卟啉為Hb氧化酶抑制劑，減少Hb降解為膽紅素，以防治高膽紅素血癥，可降低PT。錫－原卟啉(SnPP)2.25mg/kg，2～3次，或錫－中卟啉(SnMP)6mg/kg，于出生24h內(nèi)用1次，遠(yuǎn)期療效待確定。
4.7其他
HDN可能導(dǎo)致EPO不足(無(wú)貧血足月嬰兒7～50d，EPO水平為30mU/mL)。為防止遲發(fā)貧血，可用重組人EPO(rhEPO)，劑量多為200U/kg，于出生后14d用，連用約6周，至Ret增高，Hb升高≥10g/L可停。用rhEPO很少再需輸血，亦可考慮每周1次用長(zhǎng)效EPO(darbepoetin)。
有效RBC生成需足夠鐵、葉酸和維生素B。新生兒前3個(gè)月可常規(guī)給葉酸0.05mg/d。由于HDN為溶血且常輸血，不缺鐵，而且Rh-HDN鐵蛋白常升高可引起鐵負(fù)荷過(guò)度，故不應(yīng)補(bǔ)鐵，有時(shí)反應(yīng)去鐵治療。雖然ET可補(bǔ)充凝血因子維持時(shí)間短，HDN常有肝損傷合成凝血因子不足，尤其是維生素K依賴性凝血因子，可給予維生素K。白細(xì)胞低者可給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)。