智慧醫(yī)療研發(fā)進(jìn)程精選(九篇)

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第1篇：智慧醫(yī)療研發(fā)進(jìn)程范文

――魯先平

匯聚中國精神，研發(fā)經(jīng)濟(jì)可及原創(chuàng)藥

15年前，時(shí)任Galderma北美研發(fā)中心主任魯先平博士及Nanogen項(xiàng)目首席科學(xué)家程京博士提議創(chuàng)建基于化學(xué)基因組學(xué)的新型藥物發(fā)現(xiàn)公司。3年后的2001年3月21日，由清華大學(xué)魯先平教授、程京教授（2009年當(dāng)選中國工程院院士）、寧志強(qiáng)博士等5位資深留美的跨國藥企高管和大學(xué)教授在深圳成立微芯生物――一家生物高科技領(lǐng)先企業(yè)，專注于原創(chuàng)小分子藥物研發(fā)，滿足尚未滿足的臨床需求。微芯的理念是“原創(chuàng)、安全、優(yōu)效、中國”，致力于為患者提供經(jīng)濟(jì)可承受、全新機(jī)制的新穎藥物。

“我們想做中國真正的原創(chuàng)藥。然而，原創(chuàng)藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是最大的，周期也是最長的。理想很美好，過程很艱辛?！鄙钲谖⑿旧锟萍加邢挢?zé)任公司的主要發(fā)起和籌建人，總裁兼首席科學(xué)官魯先平說。2001年我國國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）9.59萬億元，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值2767億元，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值占GDP的2.88%，而美國和發(fā)展中國家的這一數(shù)字分別是9.0%和4.2%?！端幬锇l(fā)現(xiàn)自然評論》（Nature Reviews Drug Discovery）雜志2011年的文獻(xiàn)顯示，2003～2010年187個(gè)新藥中，源自中國的新藥（國家食品藥品監(jiān)督管理總局統(tǒng)計(jì)數(shù)字）有70種，但其中真正的原創(chuàng)藥（First-in-class）寥若晨星。

2003～2010年，相關(guān)國際化合物專利授權(quán)的我國在研1.1類和1-2類化學(xué)藥及1類生物藥，在美國或歐洲獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究階段的僅有2個(gè)。微芯生物研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn)抗T細(xì)胞淋巴瘤原創(chuàng)新藥西達(dá)本胺（Chidamide）在美國進(jìn)入臨床研究I期，是當(dāng)時(shí)國內(nèi)唯一經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的化學(xué)創(chuàng)新藥，填補(bǔ)了我國此類藥物的空白，價(jià)格僅為國外同類產(chǎn)品的1/10。

2004年“十五”計(jì)劃及國家“863”計(jì)劃重大專項(xiàng)開始實(shí)施，當(dāng)年新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）29個(gè)，新藥申請（NDA）4個(gè)。2007年新藥品注冊管理辦法的實(shí)施帶來更嚴(yán)格的評審原則與規(guī)范，當(dāng)年IND和NDA分別是24個(gè)和2個(gè)。2008年“十一五”計(jì)劃國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)開始實(shí)施，IND和NDA分別是21個(gè)和2個(gè)。2009年新化學(xué)實(shí)體（NCE）開始獲批，但數(shù)量很少，當(dāng)年僅有一個(gè)新藥申請獲批。2011年，“十二五”計(jì)劃“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)開始實(shí)施，創(chuàng)新藥的IND和NDA數(shù)量不斷上升。但國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)始終不得不面對兩大問題，一是進(jìn)人醫(yī)保的問題，二是缺乏臨床價(jià)值的問題。

新藥研制“千軍萬馬”過獨(dú)木橋

魯先平博士回顧國內(nèi)新藥研制現(xiàn)狀時(shí)說，低水平重復(fù)上馬現(xiàn)象相當(dāng)普遍。據(jù)媒體報(bào)道，20世紀(jì)80年代末，先后出現(xiàn)過“頭孢大戰(zhàn)”“沙星大戰(zhàn)”、50多家藥廠扎堆報(bào)批氟哌酸等。20世紀(jì)90年代，“高水平重復(fù)”卷土重來，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）生產(chǎn)廠家遍地開花；20世紀(jì)90年代末，“低水平重復(fù)”再現(xiàn)，洛美利嗪生產(chǎn)廠家?guī)捉耙话賳伟藢ⅰ保?002年60家企業(yè)爭過“獨(dú)木橋”，同時(shí)搶仿制“氯雷他定”。過去，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品注冊管理主要基于仿制藥思路，對創(chuàng)新藥的管理尚較為缺乏。2010年至今，新型生物靶向治療腫瘤藥物替尼類、anti-PDl等國內(nèi)在研和申報(bào)產(chǎn)品數(shù)量劇增，成為高水平重復(fù)。而我們也不能不正視制藥企業(yè)現(xiàn)代研發(fā)技術(shù)與管理仍存在缺失，急需具有全球眼光、科學(xué)遠(yuǎn)見，能高度整合技術(shù)、市場與管理的領(lǐng)導(dǎo)者，解決我國制藥業(yè)的硬傷――缺乏創(chuàng)新及專利藥物研發(fā)的Know-How（技能知識）。

以往大制藥公司成功開發(fā)藥物的機(jī)會成本是8億美元和10-15年的時(shí)間。成功的生物技術(shù)公司能有效、高速地發(fā)現(xiàn)新藥（用2-3億美元的費(fèi)用和5-8年的時(shí)間），比如輝瑞的XALKORI（Crizotinib）獲得FDA批準(zhǔn)治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。2000年，Vertex公司獲得諾華制藥的8億美元，共同開發(fā)8個(gè)激酶抑制劑，用于治療癌癥和關(guān)節(jié)炎。2002年，Genta公司獲得安萬特公司（Aventis）4.8億美元，聯(lián)合進(jìn)行抗Bcl2反義化合物Genasense（G3139）的開發(fā)。這些成功案例促進(jìn)了制藥公司與生物技術(shù)公司的戰(zhàn)略聯(lián)盟、合作開發(fā)和先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)讓。

生物技術(shù)公司與現(xiàn)代制藥工業(yè)是一種伙伴關(guān)系。制藥業(yè)具有豐富的臨床開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和資金，是強(qiáng)大的市場機(jī)器，但缺乏對現(xiàn)代生命科學(xué)的專家知識與創(chuàng)新研發(fā)的整合經(jīng)驗(yàn)；而生物技術(shù)公司具有現(xiàn)代生命科學(xué)的專家知識，有靈活及整合的研發(fā)管理機(jī)制，但資金相對缺乏，也欠缺臨床開發(fā)和市場經(jīng)驗(yàn)。贏利增長來源包括專利藥品（新結(jié)構(gòu)體、新分子體、新作用機(jī)制藥物和新型藥物制劑）的持續(xù)不斷開發(fā)上市。兩者合作可以實(shí)現(xiàn)共贏，但現(xiàn)階段我國生物技術(shù)公司與制藥工業(yè)伙伴關(guān)系尚未形成。

如何克服創(chuàng)新藥研發(fā)過程中的高風(fēng)險(xiǎn)？靶點(diǎn)在不同階段成藥的概率，從基礎(chǔ)研究100%到臨床前期只有7%的成藥概率，最后批準(zhǔn)上市僅為1%的概率，主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在靶點(diǎn)和化合物的發(fā)現(xiàn)、臨床Ⅰ期和Ⅱ期。在線研發(fā)產(chǎn)品鏈建立過程中有4個(gè)關(guān)鍵性決定，一是優(yōu)先與優(yōu)化，即靶點(diǎn)和先導(dǎo)化合物的選擇與確定（分子醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、平行合成）。二是早期綜合評價(jià)及選擇與晚期開發(fā)的成功率（分子藥理與毒理的預(yù)測）。三是患者的分層；四是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)，包括毒副作用預(yù)測（化學(xué)基因組學(xué)）；有效性預(yù)測，可做藥性優(yōu)化（整合及早期評價(jià)手段）；治療獲益預(yù)測及臨床運(yùn)用定位；臨床療效優(yōu)越性（化學(xué)，藥物基因組學(xué)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)）?！瓣P(guān)鍵性決定”的建立則是從經(jīng)驗(yàn)判斷到基于大量科學(xué)信息的綜合評價(jià)。

微芯建立的核心技術(shù)是基于化學(xué)基因組學(xué)的集成式藥物發(fā)現(xiàn)及早期評價(jià)平臺。微陣列技術(shù)（即基因芯片技術(shù)）是一種高通量監(jiān)測技術(shù)，為藥物開發(fā)中的先導(dǎo)化合物的快速篩選、參考化合物（探針）和化學(xué)基因組學(xué)研究提供技術(shù)支撐平臺，快速選出候選藥物分子。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院高月教授領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)“中藥安全性關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用”項(xiàng)目，榮獲2013年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，微芯生物的核心技術(shù)用于此項(xiàng)目，作為該團(tuán)隊(duì)的參與者列入獲獎(jiǎng)名單。

圍繞著化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)，結(jié)合分子醫(yī)學(xué)，藥物化學(xué)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，進(jìn)行基因芯片并行分析，多靶點(diǎn)高通量篩選，實(shí)現(xiàn)降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高臨床試驗(yàn)成功率，縮短開發(fā)周期，降低開發(fā)費(fèi)用的目的，源源不斷提供創(chuàng)新藥物活性分子，并對藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行綜合評價(jià)?；瘜W(xué)基因組學(xué)技術(shù)“正向研究”是藥物治療靶點(diǎn)的篩選、發(fā)現(xiàn)及功能學(xué)確認(rèn)；化學(xué)基因組學(xué)技術(shù)“反向研究”是對先導(dǎo)化合物的早期評價(jià)。

國內(nèi)藥企成功壯大的個(gè)案

20世紀(jì)80～90年代中期，在專利制度、藥品注冊管理制度、市場監(jiān)管、外企參與度極少的歷史情況下，部分國內(nèi)藥企完成原始積累得以成長。如今這一模式已很難再現(xiàn)，必須尋找新的模式來實(shí)現(xiàn)未來我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新需求和規(guī)模效應(yīng)。成功的個(gè)案如下：以研發(fā)為主的生物技術(shù)，生物制藥公司的崛起――創(chuàng)新藥以深圳微芯生物為代表、外包服務(wù)以藥明康德為代表；創(chuàng)新藥國際臨床開發(fā)和逐步進(jìn)入國際市場，以深圳微芯生物和江蘇恒瑞為代表；中藥的國際化進(jìn)程以天津天士力為代表；由API（原料藥）出口逐步變成制劑出口，主要以江蘇的華海、浙江的海正等為代表；上海中信國健抓住了非商標(biāo)生物藥的發(fā)展機(jī)遇；江蘇先聲、沈陽三生、浙江貝達(dá)走的是國外引進(jìn)與合作研究的道路。此外，專業(yè)化醫(yī)學(xué)管理、?？朴盟幤髽I(yè)及銷售公司也在成長。品牌仿制藥已逐漸進(jìn)行其在資本、渠道、生產(chǎn)和銷售的整合。

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)：與國際差距加大？

改革開放30年來，盡管我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了很大的進(jìn)步與發(fā)展，但相比其他產(chǎn)業(yè)，我們與發(fā)達(dá)國家的差距不僅沒有縮短，甚至還在加大。原因何在？

魯先平分析，差距拉大基于以下原因：一是國內(nèi)絕大多數(shù)新的治療手段來自國外，我國仍缺乏原創(chuàng)性治療；二是“十一五”“十二五”計(jì)劃中資金分配更多偏向于大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)（基礎(chǔ)研究的原創(chuàng)者），而不是具體發(fā)現(xiàn)藥物（實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值）的主力；三是以研發(fā)為主的生物技術(shù)或生物制藥公司仍屈指可數(shù)，更多的是個(gè)案的成功而非系統(tǒng)性的成功；四是國際性藥企在我國的發(fā)展與增長趨勢十分可觀且備受重視，稱為“Second home market”；而基本藥物招標(biāo)中的“安徽”模式，讓本土醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“自相殘殺”，國內(nèi)原研藥（巨大的資金和時(shí)間投入）與仿制藥在價(jià)格差異上也缺乏基本的公平性；五是“一個(gè)不信任和兩個(gè)妖魔化”的影響――公眾對醫(yī)生的不信任（如深圳“8毛錢治療10萬元病”事件、廣東省婦幼保健院患兒家屬對醫(yī)護(hù)全程錄音錄像事件等）；醫(yī)生把國內(nèi)藥企看作“藥販子”，而將創(chuàng)新與高學(xué)術(shù)水平與國外藥企劃等號；國內(nèi)藥企對政府持有的“阻礙國內(nèi)創(chuàng)新藥發(fā)展”的固化眼光；六是專業(yè)媒體的聲音不夠宏大和權(quán)威、非專業(yè)媒體“妖魔化醫(yī)生”的推波助瀾，而根本原因是體制問題――缺乏與行業(yè)特征相適應(yīng)的政策體系。

宏觀政策制約醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競爭力

目前制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)核心競爭力建立的宏觀政策主要包括：藥品上市有醫(yī)保體系、基本目錄和政府定價(jià)的多重制約；以生產(chǎn)成本核算而非研發(fā)成本（增值稅）；沒有合理的利益驅(qū)動；醫(yī)療及醫(yī)保體系的缺陷（醫(yī)學(xué)教育、社區(qū)基礎(chǔ)醫(yī)療、綜合醫(yī)院、用藥評價(jià)）。

以藥養(yǎng)醫(yī)的痼疾

藥品生產(chǎn)企業(yè)沒有足夠的利潤空間來支持研發(fā)和承受風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)院不得不以追逐利潤為目的；處方的規(guī)范和處方行為的管理缺失；政府無力支撐國內(nèi)原創(chuàng)藥研發(fā)；醫(yī)療及醫(yī)保體系的缺陷（大病保險(xiǎn)、保險(xiǎn)設(shè)計(jì)合理化、住院和藥品報(bào)銷等問題）導(dǎo)致以藥養(yǎng)醫(yī)的現(xiàn)狀。

藥品管理法及注冊管理法的不足

企業(yè)不能委托加工，使創(chuàng)新的難度和成本急劇增加（目前政府正在改革，已出臺上市許可人制度）；同質(zhì)化的企業(yè)和重復(fù)建設(shè)，導(dǎo)致資源的極大浪費(fèi)；創(chuàng)新藥首先上市的評審規(guī)范與原則，正在形成并清晰化（如西達(dá)本胺的國內(nèi)臨床試驗(yàn)Ⅱ、Ⅲ期一起獲批）。

風(fēng)險(xiǎn)投資退出機(jī)制的缺失

資本市場，如創(chuàng)業(yè)板或長期風(fēng)險(xiǎn)投資的接力機(jī)制沒能協(xié)力建立產(chǎn)業(yè)鏈、支持研發(fā)企業(yè)的持續(xù)發(fā)展和藥企國際化。20世紀(jì)80年代，美國面臨BT（生物技術(shù)）和IT（信息技術(shù)）兩大產(chǎn)業(yè)革命，是資本市場支撐了科技革命和經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型。而創(chuàng)業(yè)板和長期風(fēng)險(xiǎn)投資的缺失是制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)步的關(guān)鍵因素。新三板和注冊制革命性變化是否會帶來改變？2014年我國衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP的5.56%，2009年美國的這一數(shù)字是17%，到2020年我國老齡人口比例將達(dá)到17%，約2.48億人，老齡人口的藥品消費(fèi)將占到藥品總消費(fèi)的50%以上，我國將成為全球第二大醫(yī)藥市場。然而相比其他產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值與發(fā)達(dá)國家的差距仍在拉大。2010年我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值是1.23萬億元，2014年是2.73萬億元，2019年預(yù)計(jì)達(dá)到4.38萬億元。

當(dāng)前形勢下我國制藥企業(yè)面臨哪些機(jī)遇和挑戰(zhàn)？魯先平博士精辟總結(jié)了7個(gè)方面的趨向。

海歸生物藥人才集聚大量海歸科學(xué)工作者的回歸，帶來了生物醫(yī)學(xué)研究水平大幅提升，產(chǎn)業(yè)化人才（尤其是生物藥領(lǐng)域）也集聚起來，這為我國制藥企業(yè)招攬英才提供了很好的機(jī)遇。

仿制藥產(chǎn)能過剩，企業(yè)生存危殆

從15年前7500家制藥企業(yè)，到今天3500家通過GMP認(rèn)證制藥企業(yè)，沒有改變產(chǎn)能極度過剩的現(xiàn)狀――97%為仿制藥品。我國上百家新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)很大程度上開發(fā)的也是仿制藥，缺乏具有品牌號召力的中國原創(chuàng)產(chǎn)品和創(chuàng)新藥。以仿制為主，價(jià)格競爭為手段，以帶金銷售取代研發(fā)的企業(yè)發(fā)展模式遭遇了前所未有的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，企業(yè)面臨生存危機(jī)。

過去生物藥研發(fā)嚴(yán)重滯后，抗體藥物研發(fā)缺位在20世紀(jì)90年代初是國外20個(gè)品種與國內(nèi)15個(gè)品種的競爭，如今則是國外200個(gè)品種與國內(nèi)20個(gè)品種的比拼，其中僅有一兩家代表性的品種。最近幾年，國內(nèi)抗體藥物研發(fā)進(jìn)步很大。

化學(xué)小分子藥物研發(fā)基本停滯近20年生命科學(xué)和生物技術(shù)的突飛猛進(jìn)給現(xiàn)代制藥業(yè)帶來重大影響和改變，但似乎與中國制藥業(yè)無關(guān)。近幾年，小分子創(chuàng)新藥公司不斷涌現(xiàn)。

跨國藥企產(chǎn)品占據(jù)我國高端醫(yī)療市場2010年我國醫(yī)藥市場上60%的品種源自跨國藥企，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)60%的利潤進(jìn)入跨國藥企腰包，兩個(gè)60%道盡了國內(nèi)藥企的尷尬處境。

外包服務(wù)高速發(fā)展藥物研發(fā)外包服務(wù)公司促進(jìn)了研發(fā)水平的提升和產(chǎn)業(yè)鏈的完善，但仍未帶來技術(shù)與產(chǎn)品創(chuàng)新的根本改變。

技術(shù)與產(chǎn)品創(chuàng)新面臨成本攀升困境我國剛剛步人技術(shù)與產(chǎn)品的創(chuàng)新，但各項(xiàng)成本的快速升高將使原創(chuàng)新藥的問世更加困難，頂層制度仍然缺位。

生物醫(yī)藥：國家戰(zhàn)略性新興行業(yè)

醫(yī)改必須改變以藥養(yǎng)醫(yī)的機(jī)制，建立規(guī)范的臨床用藥和治療途徑；解決原創(chuàng)藥的動力和承受力的問題；好藥是臨床研究出來的，不能缺失臨床研究這一重大環(huán)節(jié)。盡快提高創(chuàng)新藥物臨床研究能力，培養(yǎng)具有獨(dú)立科研精神的研究型臨床醫(yī)生，以體制改革來保障和促進(jìn)他們參與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新迫在眉睫。

參照工業(yè)化國家和地區(qū)如美國、歐盟和日本的藥品注冊管理制度，建立獨(dú)立、明確、科學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動的體系；根據(jù)臨床獲益，風(fēng)險(xiǎn)，制定全新機(jī)制且無上市的創(chuàng)新藥物在國內(nèi)首先上市的評價(jià)原則、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；首次批準(zhǔn)在他國上市申請、開放委托加工等政策的落地，將會極大影響我國創(chuàng)新藥及整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展、轉(zhuǎn)型和騰飛。如何實(shí)現(xiàn)國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)模效應(yīng)？世界貿(mào)易組織（WTO）未包括此項(xiàng)談判，跨太平洋伙伴關(guān)系協(xié)定（TPP）有類似安排但我們不在其中。

創(chuàng)新模式促進(jìn)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步

落戶于蘇州、杭州、上海、北京、成都、南京和武漢等園區(qū)的海歸企業(yè)中，出現(xiàn)了新型生物科技公司、研發(fā)為導(dǎo)向的制藥企業(yè)，比如杭州歌禮生物研發(fā)的首個(gè)全口服免干擾素慢性丙肝治療方案獲批在我國臺灣地區(qū)進(jìn)行臨床Ⅱ期研究；君實(shí)生物anti-PDl抗體IND“重組人源化抗PDl單克隆抗體注射液”已獲批進(jìn)入臨床，這是國內(nèi)首家PD-1單抗獲批進(jìn)入臨床；健能隆醫(yī)藥啟動全球首創(chuàng)生物藥F-652在澳大利亞的I期臨床研究，F(xiàn)-652是一種基因重組白介素-22（IL-22）的二聚體，因其簡單、快速、要求低而被歐美接受，回到中國被億帆鑫富以10億元并購；IL-22在全球范圍內(nèi)首次被成功開發(fā)為基因重組藥物并進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，證明了國內(nèi)的生物科技公司有能力開發(fā)全球首創(chuàng)生物創(chuàng)新藥（first-in-class）；華醫(yī)藥研發(fā)的首個(gè)糖尿病全球原創(chuàng)新藥――第四代葡萄糖激酶激活劑HMS5552進(jìn)入國內(nèi)臨床Ⅱ期，并拿到了美國FDA新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）；江蘇亞盛制藥研發(fā)了多個(gè)小分子原創(chuàng)新藥，抗腫瘤靶向藥物APG-1387在澳大利亞開始臨床試驗(yàn)，并拿到了CFDA國家1.1類新藥臨床試驗(yàn)批件；另一個(gè)抗腫瘤靶向藥物AT-101取得了國內(nèi)Ⅱ期臨床批件（香港和記黃埔藥業(yè)投資）。

從百濟(jì)神州公開的產(chǎn)品線來看，走的是“Me-too”（跟隨模仿）路線，已有4個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段，比較早的B-raf抑制劑BGB-283。另一個(gè)產(chǎn)品BTK抑制劑BGB-3111走“Me-better”路線，最近公布了Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，療效和安全性顯示了優(yōu)于Acerta上市重磅產(chǎn)品ibmtinib的潛力，然而，Acerta的ACPl96（Ⅲ期）的數(shù)據(jù)顯示療效更優(yōu)，還解決了ibmtinib大出血的問題。如果當(dāng)初BGB-3111解決了出血問題，療效與ACPl96相當(dāng)，就可以保持與其競爭的潛力。

信邦制藥以20億元收購中肽生化（多肽藥物），填補(bǔ)其在生物制藥方面的空白，提升研發(fā)實(shí)力、產(chǎn)品附加值和盈利能力；美國禮來制藥和我國企業(yè)信達(dá)生物制藥簽訂了全面的戰(zhàn)略協(xié)議，在中國和全球聯(lián)合開發(fā)潛在腫瘤治療藥物，啟動3個(gè)單克隆抗體新藥的合作；成都康弘藥業(yè)獨(dú)立研發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的康柏西普，是中國首個(gè)獲得國際通用名的生物新藥。

國內(nèi)藥物研發(fā)外包服務(wù)公司（CRO）正通過并購與投資，完整布局產(chǎn)業(yè)鏈。如藥明康德打造一體化的新藥研發(fā)平臺，并專注于產(chǎn)業(yè)鏈上下游的并購合作，借助一體化平臺的廣度，從化學(xué)CRO開始，到生物檢測平臺、合同加工（CMO）商業(yè)化生產(chǎn)、醫(yī)療儀器的檢測等核心業(yè)務(wù)的拓展，走向臨床終端市場。而面對我國基因治療、細(xì)胞治療、生物仿制藥的蓬勃發(fā)展，應(yīng)關(guān)注倫理規(guī)范、市場過度競爭等問題。國內(nèi)這些成功案例大部分為商業(yè)模式創(chuàng)新或規(guī)模創(chuàng)新，而技術(shù)創(chuàng)新模式（依靠臨床需求，科學(xué)導(dǎo)向，數(shù)據(jù)說話）還很欠缺。

抗癌原創(chuàng)新藥、國家“863”及“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)成果西達(dá)本胺，首個(gè)適應(yīng)證復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。2015年華爾街日報(bào)、中央電視臺新聞聯(lián)播相繼報(bào)道了深圳微芯生物原創(chuàng)抗癌藥西達(dá)本胺登上國際舞臺”的新聞。西達(dá)本胺是通過表觀遺傳調(diào)控的全新作用機(jī)制發(fā)揮作用，完全區(qū)別于傳統(tǒng)化療和靶向藥物治療，實(shí)現(xiàn)了首次對美國藥企進(jìn)行專利技術(shù)授權(quán)許可使用和國際臨床聯(lián)合開發(fā)，是中國首個(gè)獲準(zhǔn)在美國進(jìn)行臨床研究的中國原創(chuàng)化學(xué)新藥。

魯先平博士介紹，西達(dá)本胺實(shí)體瘤適應(yīng)證（聯(lián)合治療）開發(fā)，已完成非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究，啟動乳腺癌Ⅲ期臨床研究。作為我國首個(gè)進(jìn)行全球同步開發(fā)的原創(chuàng)新藥，西達(dá)本胺實(shí)現(xiàn)了源于中國發(fā)現(xiàn)、全球同步開發(fā)的戰(zhàn)略目標(biāo)，在美國、日本、中國臺灣地區(qū)開展了國際開發(fā)工作，美國已完成I期臨床研究，實(shí)體瘤Ⅰ b/Ⅱa期階段聯(lián)合PD-L1等，復(fù)發(fā)或難治周邊T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）；日本I期臨床研究完成；完成PTCL+成人T細(xì)胞白血病，淋巴瘤（ATLL）孤兒藥申請，聯(lián)合TKI治療肝癌（滬亞生物國際/衛(wèi)材藥業(yè)）；專利授權(quán)我國臺灣地區(qū)，并向臺灣地區(qū)衛(wèi)生福利部食品藥物管理署（TFDA）申報(bào)復(fù)發(fā)或難治周邊T細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)證。西達(dá)本胺在血液腫瘤（B淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、造血干細(xì)胞移植治療等）、實(shí)體瘤和HIV等多種疾病的臨床研究也正在進(jìn)行。

國內(nèi)也開展了西達(dá)本胺聯(lián)合抗病毒藥物更昔洛韋，針對EBV陽性的難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床實(shí)踐。對于既往治療無效的高危NK/T淋巴瘤患者，聯(lián)合方案獲得了完全緩解（CR）的療效。服用西達(dá)本胺后，體內(nèi)EBV活化（EBV-DNA顯著升高），在聯(lián)合更昔洛韋的情況下，逐漸降低至無法檢出，患者獲得完全緩解。未來可能的臨床應(yīng)用方向：包含“選擇性HDAC抑制劑”的聯(lián)合方案，西達(dá)本胺聯(lián)合化學(xué)藥物、靶向藥物、放射治療、免疫治療聯(lián)合用于外周T細(xì)胞淋巴瘤；維持治療方面：現(xiàn)有治療增敏、提高長期療效、改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量。

新藥研發(fā)：臨床治療價(jià)值是核心

現(xiàn)在正是中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新最美好的時(shí)刻，2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）急風(fēng)驟雨式的改革――建立上市許可人制度、仿制藥一致性評價(jià)、新藥定義修改、從新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）到新藥上市許可申請（NDA）的改革、強(qiáng)調(diào)發(fā)起者為第一責(zé)任主體、強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性及評價(jià)、強(qiáng)化常態(tài)監(jiān)察，種種改革措施帶來了創(chuàng)新的春天。

那么，新藥研發(fā)者如何找到“真正的”臨床需求？臨床醫(yī)生如何幫助發(fā)掘“準(zhǔn)確的”臨床需求？在新藥領(lǐng)域，Me-too的特征是：新化學(xué)結(jié)構(gòu)體，可專利保護(hù)；與同類已上市藥物或同期在研藥物相比，具有3個(gè)“類似”――分子結(jié)構(gòu)類型類似，作用機(jī)制類似，臨床應(yīng)用定位和臨床獲益類似；開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較?。ㄍ愐焉鲜校┗蜉^大（同類在研）、周期長；有一定同質(zhì)性和競爭性。First-in-class（原創(chuàng)新藥）以臨床需求為驅(qū)動，以科學(xué)為導(dǎo)向，滿足那些尚未滿足的臨床需求――新分子結(jié)構(gòu)體，可專利保護(hù)；新穎的作用機(jī)制；臨床治療定位有明顯差異；顯著的臨床價(jià)值；開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很大，周期很長；競爭少。仿制藥（Generic Drug）作為目前我國97%的藥企主營業(yè)務(wù)，與已上市同類藥物一模一樣，開發(fā)周期短，投入小，基本無風(fēng)險(xiǎn)，競爭大。

PPAR激動劑藥物最新研究進(jìn)展

2型糖尿?。═2DM）藥物在安全性方面的主要問題：磺酰脲類引發(fā)低血糖、體重增加以及心血管病風(fēng)險(xiǎn)。2011年糖尿病協(xié)會年會報(bào)道了一項(xiàng)人組8500例≥65歲的T2DM患者的研究，結(jié)果顯示給予磺酰脲類藥物治療的患者有12.4%的心血管病風(fēng)險(xiǎn)，而使用二甲雙胍的患者的這一比例為10.4%，GLP-1類增加胰腺炎和甲狀腺腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)（FDA安全警告）；DDP-4抑制類或可增加胰腺炎、胰腺癌、心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；TZD類的羅格列酮和吡格列酮或可增加充血性心衰和骨折風(fēng)險(xiǎn)，吡格列酮長期服用可能增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)；SGLT-2抑制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重酮癥血酸中毒、低血糖和感染風(fēng)險(xiǎn)增加。TZD類PPARy激動劑有較好的臨床表現(xiàn)，APOPT研究[n=4351，空腹血糖（FPG）>180mg/dL]結(jié)果顯示，羅格列酮單藥治療具有最好的長期療效表現(xiàn)，5年時(shí)單藥治療失敗率為15%，長期治療對空腹血糖和糖化血紅蛋白水平有更好的控制（KahnSE，et a1.NEJM，2006，355：2427-2443）。

缺血性卒中及短暫性腦缺血（TIA）患者應(yīng)用胰島素增敏劑吡格列酮研究（IRIS TRAIL）隨訪5年后，吡格列酮治療組共有175例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件（致命或非致命卒中，非致命性心肌梗死），占該治療組（n=1939）的9%，安慰劑組有228例患者（11.8%）發(fā)生主要終點(diǎn)事件。吡格列酮治療組與安慰劑組總體嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，住院、死亡、惡性腫瘤發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，特別是備受關(guān)注的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，兩者發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吡格列酮在已知的安全性風(fēng)險(xiǎn)――骨折、體重增加、水腫的發(fā)生率顯著高于安慰劑組。綜合來看，應(yīng)用吡格列酮干預(yù)胰島素抵抗且伴有卒中及短暫性腦缺血的患者療效顯著，安全性方面并未發(fā)生顯著非預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的作用機(jī)制是針對胰島素抵抗（2型糖尿病的重要發(fā)病環(huán)節(jié)），且具有胰島B細(xì)胞保護(hù)作用，控制血糖和血脂優(yōu)勢顯著；但PPAR激動劑的安全性是關(guān)鍵，它能否提供心血管保護(hù)作用？至少應(yīng)不增加或加重糖尿病心血管事件。

現(xiàn)有糖尿病和高血脂臨床治療中分別有一類針對PPAR家族不同亞型的藥物，其中PPARy亞型激動劑（TZD類胰島素增敏劑藥物）在血糖控制的長期療效已得到臨床證實(shí)（如羅格列酮、吡格列酮），而PPAR a亞型激動劑藥物（貝特類藥物）對血脂調(diào)節(jié)和心血管事件的保護(hù)作用也已明確，而PPAR 8亞型的脂代謝、能量代謝調(diào)節(jié)活性還需要臨床驗(yàn)證。

基礎(chǔ)研究和循證醫(yī)學(xué)結(jié)果表明，對于核激素受體類藥物，對受體粘上去就下不來的化合物肯定不理想（對受體的超強(qiáng)激活作用），導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子激活的持續(xù)時(shí)間太長，盡管藥理作用顯著，但副作用也很強(qiáng)。平衡且不過度激活受體的藥物，甚至激活作用特別弱的藥物，可能更合適些。PPAR激動劑的開發(fā)，如能綜合考慮其受體激活活性和安全性之間的平衡關(guān)系，將有利于未來成功開發(fā)出安全有效的治療藥物。

理論上，如果開發(fā)出能同時(shí)針對PPAR不同亞型的藥物將不僅可以控制糖尿病患者的血糖水平，還能對其伴隨的脂代謝及血壓異常起到調(diào)節(jié)作用。不過，一些采用上述策略開發(fā)的雙激活劑由于潛在的安全性問題終止了臨床開發(fā)。如何有效降低對PPAR受體的廣泛激活或更有選擇性地激活與恢復(fù)胰島素敏感相關(guān)的下游靶基因，是能否成功開發(fā)出有效性與安全性優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物的關(guān)鍵。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究已明確，不同分子結(jié)構(gòu)對藥物活性特點(diǎn)具有決定性的作用。在世界該領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的前沿，2010年和2011年連續(xù)發(fā)表的幾篇文章，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)PPAR y受體27發(fā)3位的絲氨酸（S273）位點(diǎn)的磷酸化水平升高與糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)直接相關(guān)，而通過設(shè)計(jì)使用特定結(jié)構(gòu)的化合物分子來抑制PPARy受體在$273位點(diǎn)上的磷酸化，可以產(chǎn)生顯著的降糖活性，同時(shí)并沒有觀察到傳統(tǒng)TZD類藥物誘發(fā)的水腫和體重增加等副作用，這類研究從分子作用機(jī)制層面展示了合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)在平衡藥物靶點(diǎn)相關(guān)的藥效活性和不良副作用方面的重要意義，即選擇性激活與恢復(fù)胰島素敏感相關(guān)通路的可行性。另一方面，深入研究PPAR受體轉(zhuǎn)錄復(fù)合物也發(fā)現(xiàn)了更多過去沒有認(rèn)識到的活性調(diào)節(jié)機(jī)制，由于核受體需要首先形成同源或異源二聚體形式，與靶基因的啟動子結(jié)合，然后募集各種不同的共輔助因子以進(jìn)一步發(fā)揮組織、細(xì)胞特異的選擇性轉(zhuǎn)錄激活或抑制作用。