白血病及播散性非結(jié)核分枝桿菌病分析
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1病例資料
患兒，女，13歲，因“反復(fù)右大腿疼痛6月余，頭暈10余天”于2016年9月入院。初診時骨髓形態(tài):原始與幼稚淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞96.5%，免疫分型為B-ALL(CD19、CD10陽性)，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病。按照華南地區(qū)兒童ALL治療協(xié)作組2016方案化療。根據(jù)患兒骨髓染色體核型為46，XX，未檢測出與白血病預(yù)后相關(guān)的融合基因及突變基因，強(qiáng)的松誘導(dǎo)試驗(yàn)敏感，誘導(dǎo)緩解化療第15天骨髓形態(tài)示原始幼稚淋巴細(xì)胞19%，流式微殘18.7%，定為高危組。2016年11月CAM1(環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤)方案治療期間患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、(1，3)-β-D葡聚糖試驗(yàn)、真菌抗原檢查、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(T-SPOT)均無異常。血培養(yǎng)示非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculousmycobacteria，NTM)，實(shí)驗(yàn)室考慮為污染菌，未行藥物敏感實(shí)驗(yàn)。胸部CT示左肺上葉下舌段及右肺上葉后段斜裂旁各見1小圓形斑點(diǎn)狀陰影。亞胺培南-西司他丁鈉、替考拉寧、阿奇霉素、伊曲康唑抗感染，72小時后熱退，復(fù)查血培養(yǎng)陰性。2017年1月22日查腦脊液中白細(xì)胞79×106/L，見中量幼稚細(xì)胞;腦脊液病毒、細(xì)菌、真菌檢測陰性;頭顱MRI未見異常;骨髓完全緩解。診斷為B-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，按高危B-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤完成后續(xù)化療，期間仍反復(fù)發(fā)熱，多次血培養(yǎng)陰性，復(fù)查胸部CT原病灶逐漸縮小、消失。2017年7月20日開始接受頭顱+全脊髓放療，總量18Gy。放療期間反復(fù)發(fā)熱，予亞胺培南-西司他丁鈉抗感染后退熱。放療結(jié)束后患兒再次發(fā)熱，伴頭痛、嘔吐，腦脊液白細(xì)胞1231×106/L，中性粒細(xì)胞占81%，未見幼稚細(xì)胞，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)回報為NTM。回顧化療期間血培養(yǎng)NTM陽性，考慮放療后NTM血行播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)腦脊液NTM藥敏結(jié)果調(diào)整為阿米卡星、克拉霉素聯(lián)合美羅培南抗感染，治療24小時后熱退。
維持抗感染2周后再次發(fā)熱，腦脊液白細(xì)胞41×106/L，腦脊液培養(yǎng)NTM仍陽性，考慮抗感染效果欠佳，再次調(diào)整為頭孢克肟、阿米卡星、克拉霉素、利福平抗感染，24小時后熱退。因患者原發(fā)病為高危B-ALL，后續(xù)需強(qiáng)化療并接受造血干細(xì)胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)，但化療后機(jī)體處于免疫缺陷狀態(tài)，播散性NTM感染難以有效控制，甚至危及生命，盡快重建患者免疫有助于控制NTM感染。HSCT是治療該患兒白血病的必要手段，也達(dá)到重建免疫功能的目的。因此在維持原抗感染方案的基礎(chǔ)上，2017年9月30日入住層流倉接受HSCT，供者為胞兄，HLA配型9/10相合。接受氟達(dá)拉濱(150mg/m2，分5天)+白消安(11.2mg/kg，分4天)+環(huán)磷酰胺(120mg/kg，分2天)組成的預(yù)處理方案。環(huán)孢素A+酶酚酸酯+甲氨喋呤預(yù)防移植物抗宿主病(graftversushostdisease，GVHD)。輸入有核細(xì)胞10.04×108/kg，CD34+細(xì)胞5.22×106/kg。移植后+7天患兒出現(xiàn)高熱，調(diào)整抗生素為美羅培南、克拉霉素、阿米卡星、利奈唑胺。+12天熱退，但出現(xiàn)右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，雙下肢麻木，尿潴留，右下肢肌力V-級，左下肢肌力Ⅲ級，腱反射未引出。頭顱+脊柱MRI示:右側(cè)額葉深部白質(zhì)區(qū)斑點(diǎn)狀異常信號灶，脊髓軟、硬脊膜彌漫增厚并結(jié)節(jié)形成(圖1A)?？紤]中樞神經(jīng)系統(tǒng)NTM感染未控制，調(diào)整為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4聯(lián)抗NTM治療。治療1周后雙下肢疼痛緩解，大小便控制能力恢復(fù)，肌力恢復(fù)正常。移植后+477天復(fù)查原脊髓軟、硬脊膜增厚程度及強(qiáng)化程度減輕(圖1B)。移植后嵌合率檢測均為完全供者嵌合狀態(tài)，CD8+T淋巴細(xì)胞在移植后6個月恢復(fù)至正常(正常值參考文獻(xiàn)［1］)CD4+T淋巴細(xì)胞在移植后3個月恢復(fù)至240個/ul，24個月恢復(fù)正常。并發(fā)Ⅱ度急性GVHD及慢性GVHD，維持4聯(lián)抗NTM治療下積極抗GVHD治療。移植后1年6個月停用抗GVHD及抗NTM藥物?，F(xiàn)隨訪至移植后2年4個月，血象正常，白血病完全緩解，無GVHD表現(xiàn)，肌力及大小便控制正常，已返校上學(xué)。
2討論
NTM屬于分支桿菌屬中除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群及麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。在自然環(huán)境中普遍存在，為條件致病菌，常見于存在免疫缺陷的患者［2］。兒童ALL化療后合并NTM感染報道不多，臨床既往對其認(rèn)識不足，易造成誤診、漏診。本例高危B-ALL患兒接受化療后反復(fù)發(fā)熱，缺乏特異性表現(xiàn)，血培養(yǎng)曾檢出NTM，未引起重視，放療后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染NTM。接受HSCT時感染加重，持續(xù)聯(lián)合抗NTM治療，等待移植后免疫功能重建，治愈了NTM病及白血病。NTM可以侵犯人體多個部位，接受化療的白血病患兒感染部位見于血流感染、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染、肺部、皮膚、播散性等［3-7］。播散性NTM病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要癥狀為不明原因、持續(xù)性或間歇性發(fā)熱［8］。目前播散性NTM病的診斷不是嚴(yán)格要求血培養(yǎng)陽性，對于存在免疫功能缺陷者，即使血培養(yǎng)陰性，但病變組織培養(yǎng)陽性或者PCR確定為NTM，亦可確診［9］。結(jié)合本例患者既往血培養(yǎng)陽性，且放療后血腦屏障受損，腦脊液多次培養(yǎng)出NTM，認(rèn)為NTM血行播散至中樞可能性大。中樞神經(jīng)系統(tǒng)NTM病較為罕見，但病死率高達(dá)35%%70%［10］。多見于艾滋病患者，免疫功能正?；蚪邮茱B腦手術(shù)者亦有相關(guān)報道［10-15］。對于中樞播散的NTM病，治療方面需選擇穿透血腦屏障能力強(qiáng)的藥物，達(dá)到足夠的抗菌濃度。文獻(xiàn)報道治療累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)NTM病基本聯(lián)合3%4種藥物，包括利福平、乙胺丁醇、異煙肼，環(huán)丙沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、莫西沙星、克拉霉素等［10-12，16-18］。菌種決定NTM治療的效果，由于不同菌種耐藥的臨界點(diǎn)不同，建立在菌種鑒定基礎(chǔ)上的藥物敏感實(shí)驗(yàn)意義更大［19］。因診斷技術(shù)有限，本例患兒未行菌種鑒定，但針對中樞感染選用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星4聯(lián)抗NTM治療也取得理想效果?？筃TM治療時間長，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會建議強(qiáng)化期6%12個月，鞏固期12%18個月，在NTM培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后繼續(xù)治療12個月以上［8］。對于接受HSCT，需結(jié)合患者免疫重建及免疫抑制劑使用情況，調(diào)整抗NTM治療時間。Frisk等［20］曾報道1例接受全相合非血緣骨髓移植的白血病患兒，+12周確診為皮膚NTM病，予利福平及乙胺丁醇治療后感染逐漸好轉(zhuǎn)，CD4+T/CD8+T比值恢復(fù)正常后，仍維持抗NTM治療9個月。白血病化療期間淋巴細(xì)胞低是患者感染NTM的重要因素，文獻(xiàn)報道感染NTM時患兒淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)減少［4，6，21-22］。HSCT后CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞重建同樣可以減少患者感染風(fēng)險，改善移植預(yù)后。文獻(xiàn)報道移植后3個月CD4+T細(xì)胞＞200×106/L，機(jī)會性感染少，總生存率高［23］。該例患兒移植后3個月CD4+T細(xì)胞恢復(fù)至240個/μL是控制NTM播散性感染的有利因素。綜上所述，兒童白血病化療期間合并NTM感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，需提高警惕，及時診斷及治療非常重要。接受HSCT的白血病患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)NTM病時，多藥聯(lián)合、長療程抗NTM治療，及免疫功能重建是治愈該病的關(guān)鍵。移植患者可以根據(jù)免疫抑制劑及免疫功能重建情況適當(dāng)延長抗NTM治療時間。
作者：詹麗萍 闕麗萍 吳正宙 劉典典 徐宏貴 周敦華 方建培 黃科 單位：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科
