孕產(chǎn)期抑郁癥中醫(yī)藥基礎(chǔ)及研究進(jìn)展
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【關(guān)鍵詞】孕期抑郁;產(chǎn)后抑郁;基礎(chǔ)研究;臨床研究;綜述
孕產(chǎn)期抑郁癥是孕產(chǎn)期精神綜合征中最為常見的一種類型，指婦女在孕產(chǎn)期發(fā)生的，以情緒低落、精神抑郁為主要癥狀的病證，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自傷、自殺或傷嬰傾向。近年來本病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢，流行病學(xué)調(diào)查顯示:國外發(fā)病率為10%～15%［1-3］，國內(nèi)發(fā)病率為18%～30%［4］。再次妊娠復(fù)發(fā)率高，據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%［5］。本病對社會穩(wěn)定、家庭和諧、子代健康等均會造成不同程度的危害，成為近年來研究的熱點及難點。西醫(yī)治療本病以抗抑郁藥物治療為主，療效確切，但存在哺乳期用藥不安全、不良反應(yīng)多、抗抑郁譜窄等弊端。中醫(yī)認(rèn)為產(chǎn)后抑郁屬“郁證”范疇，為“七情”之傷，與心、肝、脾、腎四臟功能失常密切相關(guān)，中醫(yī)藥治療本病從孕產(chǎn)期特有的生理、病理進(jìn)行切入，以調(diào)理五臟功能、解郁怡情等方面進(jìn)行遣方用藥，具有理法方藥的靈活性、安全性、有效性等特點，中醫(yī)特色療法在本病治療的運(yùn)用中具有獨特的優(yōu)勢和較好的療效，治療期間不需停止哺乳，易于被患者接受。近年來中醫(yī)藥防治本病的基礎(chǔ)、臨床研究呈逐漸增多趨勢，并取得了一定的研究成果。本文整理和回顧了近20年中醫(yī)藥治療孕產(chǎn)期抑郁的基礎(chǔ)與臨床研究文獻(xiàn)，中醫(yī)藥治療孕產(chǎn)期抑郁的基礎(chǔ)研究主要在信號通路、免疫學(xué)等方面;臨床研究多從中藥復(fù)方、針灸、針?biāo)?、中醫(yī)情志干預(yù)、中醫(yī)護(hù)理、中醫(yī)五行音樂等方面切入研究，此外在孕產(chǎn)期抑郁的證候分布、體質(zhì)相關(guān)性等方面也做了相關(guān)研究，目前中醫(yī)藥治療孕產(chǎn)期抑郁在基礎(chǔ)和臨床研究方面已取得一定成果，但仍存在不足，需進(jìn)一步完善。
1基礎(chǔ)研究
1.1信號通路相關(guān)研究
中醫(yī)藥治療孕產(chǎn)期抑郁癥采取辨證分型施治，多運(yùn)用中藥復(fù)方進(jìn)行干預(yù)，研究孕產(chǎn)期抑郁癥模型動物、模型動物子病的內(nèi)在病理機(jī)制及中醫(yī)藥發(fā)揮抗抑郁作用的療效機(jī)制。
1.1.1心脾兩虛型氣血虧虛、瘀濁閉阻、腦神失司是產(chǎn)后抑郁的核心病機(jī)，治療上應(yīng)以補(bǔ)虛祛瘀，頤腦醒神為治法。楊歆科［6］選用以補(bǔ)益心脾為主要功效的參芪解郁方進(jìn)行干預(yù)，研究腦區(qū)選擇額葉、海馬、下丘腦，檢測斯?jié)娎鄹?#8226;多雷(Sprague-Dawley，SD)模型大鼠的行為學(xué)指標(biāo)腦組織病理形態(tài)、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)。研究表明，參芪解郁方通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)激素水平、雌激素受體的表達(dá)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，促進(jìn)腦組織病理損傷的恢復(fù)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
1.1.2氣虛血虛血瘀型多虛多瘀、因虛致瘀是產(chǎn)后抑郁的基本病機(jī)，治療上應(yīng)以補(bǔ)虛化瘀為治法。謝萍等［7］選用以益氣養(yǎng)血、寧心安神為主要功效的參歸仁合劑進(jìn)行干預(yù)，從雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2蛋白(ExtracellularSingnal-RegulatedKinases1/2，ERK1/2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路切入，研究腦區(qū)選擇額葉、海馬、下丘腦，檢測SD模型大鼠的行為學(xué)指標(biāo)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)、ERK1/2信號通路關(guān)鍵節(jié)點指標(biāo)。研究表明，參歸仁合劑通過提高模型大鼠血清雌二醇(estradiot，E2)水平、E2受體表達(dá)，誘導(dǎo)E2依賴性的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)表達(dá)上調(diào)，從而激活ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而磷酸化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子-環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)BDNF等基因的表達(dá)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
1.1.3氣陰兩虛型產(chǎn)后抑郁以虛瘀郁并見，治療上以補(bǔ)虛化瘀解郁為治法。夏寶妹［8］選用以理氣解郁、益氣養(yǎng)陰為主要功效的越鞠甘麥大棗湯進(jìn)行干預(yù)，從精神分裂癥斷裂基因1介導(dǎo)的DISC1-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路切入，研究腦區(qū)選擇海馬，檢測巴比賽(Bagg-Albino-stainC，Bald/c)雌性母鼠的行為學(xué)指標(biāo)、齒狀回神經(jīng)再生情況、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)、DISC1-Akt-mTOR信號通路關(guān)鍵節(jié)點指標(biāo)。研究表明，越鞠甘麥大棗湯，能抑制Balb/c模型母鼠海馬中DISC1的蛋白的上調(diào)，下調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位1，活化Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)下游核糖體蛋白S6激酶、真核起始因子4E結(jié)合蛋白1的級聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)谷氨酸受體1，增強(qiáng)神經(jīng)再生，進(jìn)而發(fā)揮快速抗抑郁作用。吳如燕［9］以越鞠甘麥大棗湯進(jìn)行干預(yù)，從DISC1-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路切入，研究腦區(qū)選擇海馬，檢測Balb/cF1與F2代鼠行為學(xué)指標(biāo)，F(xiàn)1與F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路關(guān)鍵節(jié)點指標(biāo)，篩查F1代鼠致病基因。研究表明，F(xiàn)1代鼠在青少年期、成年期均表現(xiàn)出抑郁樣行為，并延續(xù)到F2代，F(xiàn)1與F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路顯著下調(diào)，越鞠甘麥大棗湯可快速上調(diào)F1代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路表達(dá)，促進(jìn)突觸可塑性改變，從而發(fā)揮快速抗抑郁作用。
1.1.4肝氣郁結(jié)型肝司生殖，母體孕期肝郁對子代影響重大，治療上以疏肝理氣解郁為主。王明晶［10］選用柴胡疏肝散進(jìn)行干預(yù)，研究腦區(qū)選擇海馬，檢測Wistar子代雄性大鼠行為學(xué)指標(biāo)，神經(jīng)元形態(tài)、數(shù)目，腦組織中BDNF、NMDA受體表達(dá)。研究表明，柴胡疏肝散通過調(diào)節(jié)雄性子代大鼠海馬中NR2A、NR2B受體蛋白及BDNF、NR2BmRNA的表達(dá)，從而減輕母鼠孕前抑郁對雄性子代大鼠的影響。張世嬌等［11］以逍遙合劑進(jìn)行干預(yù)，從ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路切入，研究腦區(qū)選擇下丘腦，檢測產(chǎn)后抑郁SD雌性模型大鼠行為學(xué)指標(biāo)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量、ERK1/2信號通路關(guān)鍵節(jié)點指標(biāo)。研究表明，逍遙合劑通過上調(diào)模型大鼠ERK1/2信號通路p-MEK1表達(dá)，增加下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)含量來發(fā)揮抗抑郁作用。
1.1.5氣郁痰阻型產(chǎn)后抑郁屬本虛標(biāo)實，女子素性抑郁，易致氣機(jī)阻滯，血運(yùn)不暢，肝郁克脾，脾失健運(yùn)，內(nèi)生痰濁，發(fā)為本病;治療上應(yīng)以疏肝活血、理氣健脾、燥濕化痰為治法。錢瑋等［12］選用柴郁溫膽湯進(jìn)行干預(yù)，研究腦區(qū)選擇海馬，檢測雌性SD大鼠行為學(xué)指標(biāo)、血清微量元素與下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamicpituitaryadrenalaxis，HPA軸)激素含量、海馬組織中環(huán)磷酸腺苷含量。研究表明，柴郁溫膽湯通過改善大鼠血清鋅、銅、皮質(zhì)醇及海馬中環(huán)磷酸腺苷的含量從而發(fā)揮抗抑郁作用。
1.2免疫學(xué)研究
Treg/Th17比例失衡與抑郁癥免疫失衡密切相關(guān)，而產(chǎn)后抑郁發(fā)病是否同樣存在Treg/Th17失衡尚不清楚，曲淼等［13］以參芪解郁方干預(yù)產(chǎn)后抑郁模型大鼠，檢測產(chǎn)后抑郁模型大鼠外周血Treg/Th17。研究表明，Treg/Th17失衡參與產(chǎn)后抑郁的發(fā)生發(fā)展，參芪解郁方通過動態(tài)調(diào)控Treg/Th17失衡發(fā)揮抗抑郁作用。重度抑郁患者T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化，而產(chǎn)后抑郁發(fā)病是否同樣存在T細(xì)胞亞群的改變尚不清楚，Qu等［14］以參芪解郁方干預(yù)產(chǎn)后抑郁模型大鼠，檢測產(chǎn)后抑郁模型大鼠胸腺、脾臟的病理變化及T淋巴細(xì)胞亞群的狀態(tài)，研究表明，T細(xì)胞亞群的改變參與產(chǎn)后抑郁的病程，參芪解郁方通過調(diào)節(jié)免疫器官和T淋巴細(xì)胞亞群從而發(fā)揮抗抑郁作用。促炎細(xì)胞因子及Treg的變化與抑郁癥密切有關(guān)，而產(chǎn)后抑郁發(fā)病是否也存在促炎細(xì)胞因子、Treg的改變尚不清楚。LiJY等［15］以參芪解郁方干預(yù)產(chǎn)后抑郁模型大鼠，檢測產(chǎn)后抑郁模型大鼠外周血促炎細(xì)胞因子、Treg細(xì)胞的濃度，研究表明，促炎細(xì)胞因子、Treg細(xì)胞的改變參與產(chǎn)后抑郁的病程，參芪解郁方可調(diào)節(jié)產(chǎn)后抑郁大鼠不同階段促炎細(xì)胞因子和Treg的水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用。
2臨床研究
2.1中藥復(fù)方治療
本病病機(jī)有虛實兩端，虛者可有氣血不足、氣陰虧虛、氣血虧虛兼夾瘀滯，實者可有氣滯、瘀血、痰濕，病位在心，又涉及肝、脾、腎三臟，治療上結(jié)合孕期產(chǎn)后的生理、病理特點辨證分型論治。肝氣郁結(jié)型，治以疏肝解郁，選用逍遙散、解郁丸、參芪解郁顆粒等;脾虛肝郁型，治以健脾養(yǎng)血，疏肝解郁，選用養(yǎng)血解郁湯、舒肝解郁膠囊等;氣血虛、氣陰虛、氣血虛夾瘀、陰血虛型，分別治以益氣養(yǎng)血、益氣滋陰、益氣養(yǎng)血化瘀、滋陰養(yǎng)血安神，選用毓麟珠湯、越鞠甘麥大棗湯、參歸仁合劑、茯神散、酸棗仁湯等;心腎不交型，治以補(bǔ)腎益腦、養(yǎng)心安神，選用烏靈膠囊等;腎虛肝郁型，治以補(bǔ)腎疏肝，選用滋腎調(diào)肝方等。心脾氣血兩虛型，治以益氣養(yǎng)血、健脾養(yǎng)心，選用歸脾湯等;熱踞少陽型，治以和解清熱、重鎮(zhèn)安神，選用柴胡加龍骨牡蠣湯等。臨床研究表明，中藥復(fù)方治療產(chǎn)后抑郁癥，能降低患者的抑郁量表積分、中醫(yī)證候積分，改善雌孕激素水平，治療組療效、總有效率均優(yōu)于對照組。
2.2針刺聯(lián)合艾灸治療
針灸治療產(chǎn)后抑郁癥臨床應(yīng)用廣泛，常用針灸療法包括:毫針、電針、火針、針灸聯(lián)合、耳穴電針等，治則主要包括:益氣養(yǎng)血、醒腦定志，理氣解郁、健脾化痰，交通心腎、疏肝解郁，活血化瘀、寧心開竅，疏通經(jīng)絡(luò)、行氣活血等，臨床選穴最多的是心、肝、脾、腎4經(jīng)的腧穴，特別是4經(jīng)的交會穴、絡(luò)穴，4臟的原穴、俞募穴等。按腧穴使用頻率前4位的依次為:少陰病證－神門、三陰交、太溪、關(guān)元;厥陰病證－內(nèi)關(guān)、太沖、期門、章門;太陰病證－三陰交、足三里、血海、陰陵泉;少陰、厥陰兼證－三陰交、關(guān)元、腎俞、肝俞;少陰、太陰兼證－足三里、神門、脾俞、三陰交;沖任失調(diào)－關(guān)元、百會、中脘、人中。臨床研究表明，針灸治療產(chǎn)后抑郁癥，能降低患者抑郁量表積分，調(diào)節(jié)性激素E2、孕酮的水平，治療組的痊愈率、總有效率與對照組療效相當(dāng)，甚至優(yōu)于對照組。
2.3針?biāo)幝?lián)合治療
針?biāo)幝?lián)合使用治療產(chǎn)后抑郁癥在改善中醫(yī)證候，降低漢密爾頓抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)與愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表(Edinburghpostpartumdepressionscale，EPDS)分值，調(diào)節(jié)性激素水平、提高總有效率等方面，較中藥組、針刺組、安慰劑組具有明顯的優(yōu)勢。許芳等［16］、徐峰等［17］、王敦建等［18］、闞秀蓮等［19］、孫亮等［20］分別運(yùn)用頤腦解郁方聯(lián)合針刺、逍遙散聯(lián)合針刺、加味疏肝解郁湯聯(lián)合醒腦開竅針法、補(bǔ)血益氣組方聯(lián)合針刺、歸脾湯配合平衡針刺法治療產(chǎn)后抑郁進(jìn)行臨床研究。
2.4中醫(yī)情志干預(yù)研究
中醫(yī)學(xué)將“喜、怒、憂、思、悲、恐、驚”七種心情、情緒稱為“七情”，其中“喜、怒、思、悲、恐”在屬性上與五臟相對應(yīng)，又稱為“五志”。中醫(yī)情志干預(yù)是指在中醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，通過情致干預(yù)影響和改善患者的不良情緒，達(dá)到緩解病情或治療疾病的目的。中醫(yī)情志干預(yù)治療產(chǎn)后抑郁，在降低HAMD與EPDS評分、提高總有效率等方面優(yōu)于對照組，符艷艷等［21］予析疑解惑、語言開導(dǎo)法，情志相勝、移情易性法，有的放矢法，導(dǎo)引吐納、養(yǎng)心調(diào)神法干預(yù)產(chǎn)后抑郁。高丹［22］采用語言開導(dǎo)、移情易性、辨證施護(hù)、調(diào)神養(yǎng)心干預(yù)產(chǎn)后抑郁。鄧瓊濤等［23］采用益木生火聯(lián)合中醫(yī)情志認(rèn)知療法干預(yù)產(chǎn)后抑郁。
2.5中醫(yī)護(hù)理研究
中醫(yī)護(hù)理是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，倡導(dǎo)“三分治，七分養(yǎng)”的護(hù)理理念，將辨證論治與辨證施護(hù)相結(jié)合，充分發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)辨證施護(hù)特色，有效提高治療效果。中醫(yī)護(hù)理干預(yù)治療產(chǎn)后抑郁，在降低HAMD、EPDS、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評分，提高總有效率等方面優(yōu)于對照組。吳丹丹［24］、李金金［25］根據(jù)患者證型，采取辨證護(hù)理治療本病;任菲菲等［26］運(yùn)用中醫(yī)按摩護(hù)理對本病進(jìn)行研究。
2.6中醫(yī)五行音樂療法
中醫(yī)五行音樂療法是以五行學(xué)說為紐帶，將角、徵、宮、商、羽五音分別與五行(木、火、土、金、水)、五臟(肝、心、脾、肺、腎)、五志(怒、喜、思、悲、恐)有機(jī)地結(jié)合，協(xié)調(diào)人體氣機(jī)升降、陰陽轉(zhuǎn)化，達(dá)到治療心身疾病，恢復(fù)健康的目的。中醫(yī)五行音樂療法治療產(chǎn)后抑郁在降低HAMD、EPDS評分，改善5-羥色胺、孤啡肽、E2水平，提高總有效率等方面優(yōu)于對照組。孫靜怡等［27］、韋求艷等［28］、汪成書等［29］均對五行音樂療法治療產(chǎn)后抑郁進(jìn)行了研究，劉文慧等［30］對五行音樂療法治療圍產(chǎn)期抑郁進(jìn)行相關(guān)研究。
2.7中醫(yī)證候分布規(guī)律研究
產(chǎn)后抑郁的證型分布以虛、瘀、郁為特征，主要涉及氣、血，病位以心肝脾腎四臟為主。徐哲［31］研究表明，產(chǎn)后抑郁中醫(yī)證候以氣虛血瘀證最多，其次為心脾兩虛證、肝氣郁結(jié)證、血虛血瘀證。池林［32］研究表明，中醫(yī)證候以心脾兩虛證最多，其次為瘀血內(nèi)阻證、肝氣郁結(jié)證。許愛玲［33］對產(chǎn)后抑郁患者進(jìn)行調(diào)查，中醫(yī)證候分為6種:心脾兩虛證、氣虛血瘀證、血瘀血虛證、肝氣郁結(jié)證、痰熱瘀結(jié)證、脾腎兩虛證。
2.8中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性研究
實熱之邪踞于體內(nèi)，心不主神，神明失司;氣血虧虛，心肝失養(yǎng)，心不藏神、肝失疏泄，均可致腦神失司，呈現(xiàn)郁病之貌。根據(jù)王琦教授的孕婦中醫(yī)體質(zhì)分型:平和型、偏實熱型、偏虛熱型、偏陽氣虛型、偏陰血虛型、偏痰濕型，張薏等［34］對306例妊娠晚期孕婦進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果表明:實熱型、虛熱型、陰血虛型孕婦抑郁發(fā)生率明顯高于平和型孕婦;虛熱型孕婦抑郁發(fā)生率高于實熱型。
3展望
3.1基礎(chǔ)研究
目前均以中藥復(fù)方為干預(yù)手段，然而針灸、中醫(yī)情志干預(yù)、中醫(yī)護(hù)理、中醫(yī)五行音樂等尚缺乏相關(guān)基礎(chǔ)研究。在神經(jīng)內(nèi)分泌方面，下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、HPT軸共同參與抑郁癥的發(fā)生，而HPT軸激素的變化規(guī)律尚未研究。中醫(yī)藥干預(yù)產(chǎn)后抑郁的研究遠(yuǎn)多于孕期抑郁，二者在發(fā)病機(jī)制上可能存在某些關(guān)聯(lián)性，孕期抑郁的進(jìn)一步研究可能對預(yù)防產(chǎn)后抑郁的發(fā)生存在某些裨益。血清微量元素鈣、磷及血清生化堿性磷酸酶、血清肌酐的含量變化和產(chǎn)后抑郁的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。在免疫學(xué)方面，中醫(yī)藥發(fā)揮免疫激活、抑制、轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。
3.2臨床研究
多為單中心、小樣本資料，部分文獻(xiàn)無樣本量估算，觀察指標(biāo)的觀察時間不統(tǒng)一，研究結(jié)果存在偏倚，臨床證據(jù)可信度降低。觀察指標(biāo)比較局限，多為總有效率、抑郁評分、中醫(yī)證候積分，而性激素、免疫學(xué)、血清微量元素、血清生化等指標(biāo)很少涉及。針灸治療存在選穴數(shù)量多、不統(tǒng)一、療效評定標(biāo)準(zhǔn)混亂問題。中醫(yī)藥治療產(chǎn)后抑郁的研究遠(yuǎn)多于孕期抑郁，很多中醫(yī)藥干預(yù)手段未在孕期抑郁中研究。以中醫(yī)藥為手段干預(yù)孕產(chǎn)期抑郁癥的基礎(chǔ)與臨床研究逐年增加，為中醫(yī)藥治療孕產(chǎn)期抑郁癥的有效性及科學(xué)性提供了可供參考的實驗及臨床依據(jù)，但尚存在不足之處，還有待進(jìn)一步完善。
作者：王學(xué)梅 謝萍 周科宇 單位：成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科