口腔扁平苔蘚唾液標(biāo)記物研究現(xiàn)狀探究

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[摘要]口腔扁平苔蘚是常見的口腔黏膜慢性炎癥性疾病,其病因不明、病情反復(fù)且具有癌變風(fēng)險。唾液中的某些炎癥因子、致癌因子、微生物等可作為生物標(biāo)記物用于研究口腔扁平苔蘚的發(fā)病機制、病情評估及預(yù)測癌變風(fēng)險。本文就口腔扁平苔蘚唾液標(biāo)記物做一綜述。

[關(guān)鍵字]口腔扁平苔蘚唾液標(biāo)志物病情評估預(yù)測癌變

1炎癥相關(guān)因子

OLP典型的病理表現(xiàn)為基底細(xì)胞液化變性,固有層內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞呈密集帶狀浸潤,以CD4+T細(xì)胞為主。炎癥的早期階段以Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主,而炎癥的發(fā)展階段(糜爛期)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫參與其中并發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞在炎癥過程中產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,尤其是Th1及Th2細(xì)胞產(chǎn)生各類細(xì)胞因子[4],其中Th1細(xì)胞主要分泌腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2等;Th2細(xì)胞則主要分泌IL-4、IL-10等。另外還有Th1/Th2調(diào)節(jié)因子IL-18和近年來新發(fā)現(xiàn)的Th17及其分泌的IL-17。以上細(xì)胞因子相互促進(jìn)或制約形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)從而影響OLP的炎癥程度。

1.1TNF-αTNF-α是Th1細(xì)胞特征性細(xì)胞因子,在OLP的慢性炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮“中心”作用。TNF-α在OLP炎癥的早期階段即可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生炎癥介質(zhì);在炎癥的發(fā)展階段可誘導(dǎo)增強其他細(xì)胞因子,放大炎癥反應(yīng)向上皮組織浸潤,誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡;可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌IL-6,后者又增強組織細(xì)胞對TNF-α的敏感性;也可促進(jìn)IL-8的分泌,進(jìn)而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的粘附、游走和浸潤[5]。Malarkodi等[6]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定OLP患者唾液和血清中的TNF-α含量,發(fā)現(xiàn)均明顯高于健康者,證明唾液TNF-α檢測與血清具有同等價值。因此將唾液TNF-α作為評價OLP炎癥程度的量化標(biāo)記物值得關(guān)注。

1.2IFN-γ、IL-4IFN-γ屬Th1型細(xì)胞因子,在炎癥階段激活巨噬細(xì)胞,提高吞噬作用,可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的凋亡,抑制IL-4的分泌[7]。Hu等[8]發(fā)現(xiàn)新發(fā)OLP患者血清中IFN-γ表達(dá)水平明顯高于健康對照組。IL-4為Th2細(xì)胞分泌的最具代表性的細(xì)胞因子,通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化和Th1/Th2平衡參與免疫反應(yīng)來調(diào)節(jié)OLP的炎癥反應(yīng)過程,與OLP的發(fā)病機制有關(guān)。在OLP炎癥的進(jìn)展階段IFN-γ水平逐漸降低,IL-4水平逐漸升高。陳瓊等[9]發(fā)現(xiàn)OLP患者唾液和血清IFN-γ表達(dá)降低、IL-4表達(dá)增高以及IFN-γ/IL-4比值降低,且唾液和血清中的表達(dá)呈正相關(guān),與Liu等[10]的研究結(jié)果一致。提示監(jiān)測唾液IFN-γ、IL-4的含量有助于預(yù)測OLP的病程進(jìn)展。

1.3IL-10IL-10是一種免疫抑制細(xì)胞因子,主要來源于Th2細(xì)胞,在OLP的病程中可抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答及其細(xì)胞因子合成,發(fā)揮抗炎作用,參與OLP的免疫發(fā)病機制。在Kalogerakou等[11]的研究中,OLP患者血清IL-10表達(dá)水平低于健康者,但Dan等[12]研究發(fā)現(xiàn)OLP患者唾液和血清IL-10水平明顯高于健康者,且呈正相關(guān)?？赡艿脑驗镺LP早期階段以Th1介導(dǎo)細(xì)胞免疫為主,隨著病情發(fā)展Th2細(xì)胞發(fā)揮作用分泌IL-10增加,因此OLP的分型和病程直接影響IL-10的水平,而目前的研究尚缺乏對OLP病程和分型的細(xì)化進(jìn)而導(dǎo)致不一致的研究結(jié)果,但是唾液IL-10監(jiān)測OLP的病情是值得深入研究的。

1.4IL-18IL-18是主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效致炎細(xì)胞因子,作用于Th1細(xì)胞,能刺激Th1細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α等多種細(xì)胞因子,導(dǎo)致局部組織炎癥反應(yīng)加重[13]。IL-18可抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-10,從而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞免疫的動態(tài)平衡,因此IL-18可作為研究OLP免疫平衡的關(guān)鍵細(xì)胞因子。Zhang等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)OLP患者血清和唾液中IL-18水平均升高并呈正相關(guān)。Smith等[15]的研究也證明唾液IL-18的研究意義與血清相同。目前對唾液IL-18的研究雖然較少,但是它作為評估OLP炎癥程度的可量化的標(biāo)記物有潛在臨床價值。

1.5IL-17來源于Th17的IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動因子,可以通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和招募中性粒細(xì)胞來誘發(fā)局部或全身的炎癥反應(yīng),參與多種自身免疫性疾病的致病過程,如銀屑病、多發(fā)性硬化癥和炎癥性腸病等[16]。張弘馳等[17]研究證明在OLP患者血清中IL-17在抗炎治療后表達(dá)量下降,提示其在OLP的局部發(fā)揮促炎作用,但目前研究顯示運用流式微球技術(shù)和酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測唾液中IL-17的含量過低[18],不足以作為OLP病情評估的標(biāo)志物。綜合眾多文獻(xiàn),即使同一種炎癥因子在不同的研究中表達(dá)也不盡相同,其可能的原因是:許多研究者篩選患者時未區(qū)分病程的長短及考慮糜爛對炎癥因子的影響;患者唾液收集方法未統(tǒng)一可導(dǎo)致唾液炎癥因子表達(dá)情況有差異;研究者測定唾液炎癥因子方法的差異性也可導(dǎo)致其不同研究結(jié)果;樣本量較少造成偏倚。

2癌變相關(guān)因子

包括炎癥細(xì)胞因子在內(nèi),許多細(xì)胞因子在口腔癌患者的唾液中高表達(dá),但其可否作為OLP癌變的唾液標(biāo)志物呢?以下介紹有望作為預(yù)測OLP惡變生物標(biāo)記物的細(xì)胞因子。

2.1IL-6和IL-8IL-6和IL-8在OLP的炎癥進(jìn)展中起重要的調(diào)節(jié)作用。孫倩倩等[19]研究發(fā)現(xiàn)OLP患者糜爛的嚴(yán)重程度與IL-6的表達(dá)呈正相關(guān);唾液IL-8在OLP中的表達(dá)與其炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)且證明其可作為炎癥因子評估OLP的病情。也有研究發(fā)現(xiàn)唾液IL-6和IL-8在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中呈高表達(dá)[20]。LisaCheng等[21]發(fā)現(xiàn)唾液中IL-6水平在不同分期的口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)水平均顯著高于口腔炎癥性疾病包括OLP及牙周炎,因此監(jiān)測唾液IL-6含量對于預(yù)測OLP的惡變有重要意義;而IL-8在OLP患者和口腔鱗狀細(xì)胞癌患者中表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,因此不建議將IL-8作為預(yù)測OLP癌變風(fēng)險的標(biāo)記物。

2.2表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)EGF是參與人體上皮組織細(xì)胞再生過程的一種細(xì)胞因子,通過與表皮生長因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR)相結(jié)合對多種組織來源的細(xì)胞有促增殖作用,頭頸部腫瘤、口腔癌前病變患者分泌型表皮生長因子含量顯著升高。周驄等[22]發(fā)現(xiàn)EGF的表達(dá)在健康者、OLP口腔鱗狀細(xì)胞癌患者是一個漸進(jìn)升高的過程,萎縮糜爛型OLP易發(fā)生癌變,且病損持續(xù)時間越長,惡變可能性越大。范媛等[23]發(fā)現(xiàn)萎縮糜爛型OLP患者唾液中sEGF含量均高于網(wǎng)紋型及正常對照組,提示EGF與OLP癌變有一定的關(guān)系。

2.3基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)MMPs可作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma,SCC)生物標(biāo)記物已被證實。Agha-Hosseini等[24]發(fā)現(xiàn)OLP患者唾液和血清中MMP-13水平高于健康者,與在OSCC患者的表達(dá)水平相近,且在唾液和血清呈正相關(guān)。Chen等[25]還發(fā)現(xiàn)MMPs的表達(dá)水平在正常黏膜、非萎縮糜爛型OLP、萎縮糜爛型OLP到口腔鱗狀細(xì)胞癌逐漸升高,提示唾液MMPs在OLP的癌變中起預(yù)測作用。

2.4內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)和鋅α-2-糖蛋白(zincalpha-2-glycoprotein,ZAG)ET-1是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子,廣泛存在于唾液、血液等,證實其參與OLP炎癥和創(chuàng)口愈合。Cheng等[26]發(fā)現(xiàn)OSCC患者的唾液ET-1表達(dá)水平高于糜爛型OLP患者、網(wǎng)紋型OLP患者及健康對照組,唾液ET-1有助于研究OLP惡變傾向。此外在多種腫瘤組織呈高表達(dá)的ZAG,可作為肝癌等的生物標(biāo)志物。劉鐵軍等[27]應(yīng)用雙向熒光差異凝膠電泳和質(zhì)譜技術(shù)篩選鑒定發(fā)現(xiàn)OLP患者唾液中ZAG表達(dá)量升高,可能與OLP的癌變相關(guān)。

3唾液微生物

唾液微生物的改變也可能與OLP的發(fā)病相關(guān)。Wang等[28]通過聚合酶鏈反應(yīng)變性梯度凝膠電泳的方法分析評估OLP與健康對照組之間唾液微生物群落的不同,發(fā)現(xiàn)OLP患者唾液中的微生物群落更具多樣性,放線菌、螺旋體及卟啉單孢菌等可導(dǎo)致口腔微環(huán)境的生態(tài)失衡。白色念珠菌為條件致病性真菌。朱建華等[29]通過收集和培養(yǎng)OLP患者的唾液發(fā)現(xiàn)白色念珠菌感染與OLP患者唾液流量呈負(fù)相關(guān),提示白色念珠菌是監(jiān)測OLP病情的重要指標(biāo),可作為觀察OLP病變及進(jìn)展的標(biāo)志物。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)是胃炎、胃十二指腸潰瘍的重要致病菌,口腔是Hp的第二存儲庫,在OLP患者口腔的多個部位均可檢測到,并證明Hp可能與OLP的發(fā)病相關(guān)[30]。仇永樂等[31]也發(fā)現(xiàn)Hp感染及分泌毒素與OLP具有一定的相關(guān)性。因此,分析唾液Hp對OLP病情的影響意義重大。

4其他相關(guān)因子

OLP的發(fā)病與精神心理因素有關(guān),許多OLP患者伴有精神創(chuàng)傷史及焦慮、抑郁等情緒障礙并隨之伴有氧化應(yīng)激反應(yīng),研究發(fā)現(xiàn)唾液中與其相關(guān)的血清皮質(zhì)醇、唾液超氧化物歧化酶、丙二醛均明顯高于健康者,可能作為監(jiān)測OLP患者疾病發(fā)生和心理狀況的生物標(biāo)記物[32,33]?？傊?生物標(biāo)記物不僅可從分子水平探討發(fā)病機制,而且可準(zhǔn)確、敏感地評價早期、低水平的病損,并提供早期預(yù)警。OLP發(fā)生于口腔黏膜,與唾液廣泛接觸,唾液中某些物質(zhì)為研究OLP的發(fā)病及病情評價提供了一條新思路。OLP的唾液生物標(biāo)記物的研究雖仍處于早期階段,本文介紹的許多因子僅有表達(dá)趨勢上的研究,缺乏與OLP疾病病程和分型的相關(guān)性研究證據(jù),但大量的研究已初步顯示唾液標(biāo)記物與OLP發(fā)病機制和病情進(jìn)展有明顯相關(guān)性。OLP具有癌變風(fēng)險,活檢雖可明確判斷,但不能早期預(yù)警OLP惡變,研究唾液標(biāo)記物預(yù)測OLP的癌變風(fēng)險逐漸顯示出優(yōu)越性。雖然目前的相關(guān)研究處于起步階段,且存在一些不足,如納入標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一、實驗分組未統(tǒng)一、無統(tǒng)一的唾液收集和存儲方法、未統(tǒng)一唾液細(xì)胞因子的測定方法等,但隨著研究的深入,OLP與其相關(guān)細(xì)胞因子之間的聯(lián)系越來越清晰并且已顯現(xiàn)出無創(chuàng)性、操作方便、可短時間多次采樣等優(yōu)越性,研究價值愈來愈凸顯。因此需要通過彌補不足和更豐富的試驗來證實其特異性及敏感性,使其成為探討OLP發(fā)病機制、評估病情和預(yù)測癌變風(fēng)險有效的生物標(biāo)記物。

作者:董子昱 張芳 單位:山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔黏膜科