糖尿病性白內(nèi)障治療探析

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摘要：糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第2大眼病，其具有高發(fā)病率、高致盲率。目前臨床治療糖尿病性白內(nèi)障主要包括手術(shù)治療方式以及針對其中醫(yī)病因病機(jī)和西醫(yī)發(fā)病機(jī)制研發(fā)出的傳統(tǒng)天然中藥的內(nèi)服外治、西藥口服等非手術(shù)治療方法，本文就糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制以及治療方法作一綜述，以期改善患者視力，提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：糖尿病性白內(nèi)障；發(fā)病機(jī)制；治療方法

隨著我國老齡化進(jìn)程的加快和人民生活水平的提高，糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）已成為臨床內(nèi)分泌科常見疾病，截止2011年，我國DM發(fā)病率高達(dá)9.6%，居世界首位[1]，隨之而來的糖尿病眼病并發(fā)癥的患病率也呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2]。糖尿病眼部常見并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼、屈光不正等，其中糖尿病性白內(nèi)障（diabeticcataract，DC）發(fā)病率較高[3]。DC屬于代謝型白內(nèi)障，包括真性糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病性老年白內(nèi)障兩種類型，流行病學(xué)研究顯示[4，5]，1型DM、非胰島素治療的2型DM及胰島素治療的2型DM患者中白內(nèi)障的發(fā)生率分別為7.1/1000、11.7/1000和17.8/1000，而我國2型DM患者中白內(nèi)障發(fā)病率高達(dá)62.37%。臨床DC呈現(xiàn)高發(fā)病率、低治愈率的趨勢，針對DC如此嚴(yán)峻的發(fā)病趨勢，研究其發(fā)病機(jī)制，選擇合適的治療方法對于DC患者的視力改善以及提高生活質(zhì)量具有重要意義，因此，本文就糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制以及治療方法作一綜述。

1DC發(fā)病機(jī)制

1.1中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中并沒有直接以DC作為病名的明確記載，DM在中醫(yī)中屬“消渴病”范疇，故《河間六書•宣明方論•消渴總論》提及消渴引起目疾“可變?yōu)槿改炕蚰空稀?。《目?jīng)大成•內(nèi)障》中曰：“墨水神珠法于陰，陰微不立，養(yǎng)生亦孤，上為內(nèi)障，此弱陰病也”，由此可見消渴患者晶珠渾濁是以消渴燥熱耗氣傷陰基礎(chǔ)上導(dǎo)致氣陰兩虛為主。此外有部分醫(yī)家根據(jù)晶珠渾濁、視力下降、瞳神中央出現(xiàn)圓形銀翳等現(xiàn)象，認(rèn)為DC屬中醫(yī)學(xué)“圓翳內(nèi)障”范疇。晶珠屬腎，肝腎同源，腎精滋養(yǎng)肝血，肝血化生腎精，當(dāng)肝腎陰虛，腎水衰竭之時(shí)，精血津液不能上承于目，晶珠失養(yǎng)。王正芹[6]將DC的病因病機(jī)歸納為：①肝脾兩虛，氣血兩虧目失所榮；②陰虛熱盛，熱盛上犯于目；③肝氣郁結(jié)，肝氣郁結(jié)，氣血不能調(diào)達(dá)；④腎陰陽兩虛，目絡(luò)瘀阻。DC發(fā)病的中醫(yī)病因病機(jī)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

DC的發(fā)病機(jī)制主要是元醇通路代謝異常學(xué)說、氧化應(yīng)激損傷學(xué)說、蛋白質(zhì)非酶糖基化學(xué)說相互協(xié)同作用的結(jié)果。其中急性DC以元醇通路代謝異常學(xué)說中高滲透壓狀態(tài)為主，而慢性DC側(cè)重蛋白質(zhì)糖基化學(xué)說。

1.2.1元醇通路代謝異常學(xué)說該學(xué)說中高滲透壓狀態(tài)是目前被廣泛接受且實(shí)驗(yàn)支持最多的一種。DM患者體內(nèi)葡萄糖進(jìn)入晶狀體組織內(nèi)，導(dǎo)致醛糖還原酶（aldosereductase，AR）被激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇。高血糖狀態(tài)下，山梨醇不斷蓄積，使細(xì)胞處于高滲透壓狀態(tài)，引起晶狀體纖維水腫并退化。研究發(fā)現(xiàn)AR不僅可以引發(fā)細(xì)胞內(nèi)滲透壓的改變、非酶糖基化的激活、氧化應(yīng)激等，還會(huì)最終導(dǎo)致DM并發(fā)癥的組織中轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化[7]。

1.2.2氧化應(yīng)激損傷學(xué)說由于晶狀體的耗氧量很少，DM高血糖水平會(huì)導(dǎo)致氧自由基和活性氧產(chǎn)生增加，對晶狀體造成損害。李琪等[8]認(rèn)為AR激活與晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)紊亂是DM誘發(fā)眼內(nèi)晶狀體上皮細(xì)胞（Lensepithelialcells，LECs）氧化應(yīng)激損傷形成白內(nèi)障的最根本因素。1.2.3蛋白質(zhì)非酶糖基化學(xué)說蛋白質(zhì)的非酶糖化的過程產(chǎn)生超氧自由基并形成糖基化終產(chǎn)物，同時(shí)糖基化的Na+-K+-ATP酶活性減低，引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度改變，導(dǎo)致水通過滲透壓作用進(jìn)入胞內(nèi)，使晶狀體內(nèi)水分增多。非酶糖化的廣泛性對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，高血糖作用下半衰期較長的晶狀體蛋白更容易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，使得蛋白質(zhì)變性，DC形成[9]。

2DC的治療

2.1手術(shù)治療

臨床上多采用手術(shù)治療DC，但DC患者在術(shù)后易出現(xiàn)青光眼、囊性收縮和混濁、黃斑水腫、玻璃體積血、牽引性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，從而加重DM病情，而DM病理特性又直接影響著手術(shù)效果和術(shù)后的恢復(fù)。目前主要有囊外摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)、超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)、飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)3種主要方法。囊外摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)最初開展的是大切口手術(shù)，但因手術(shù)切口組織損傷大、愈合時(shí)間長、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥多等問題而逐漸被取代為小切口微創(chuàng)白內(nèi)障囊外摘除術(shù)[10]。超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)相對前者而言，雖易因術(shù)中機(jī)械性刺激引起角膜水腫，但手術(shù)時(shí)間更短、切口更小，能獲得更好的術(shù)后視力恢復(fù)[11]。飛秒激光輔助DC手術(shù)相對前兩種手術(shù)方式，通過氣化作用切割組織，精準(zhǔn)的聚焦產(chǎn)生等離子體，隨之產(chǎn)生空化氣泡，分離周圍組織，有著更高精準(zhǔn)性、更大安全性和更低術(shù)后并發(fā)癥等優(yōu)勢。通過比較三種手術(shù)方式可以發(fā)現(xiàn)，伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，DC手術(shù)方式也在不斷創(chuàng)新發(fā)展，以尋求更小的組織損傷、更少的術(shù)后并發(fā)癥、以及更好的視力恢復(fù)。

2.2藥物治療

手術(shù)治療雖為主要治療手段，但其風(fēng)險(xiǎn)高且并發(fā)癥多，故可使用口服藥物來延緩或者治療DC。結(jié)合前期發(fā)病機(jī)制的研究，現(xiàn)從理論和實(shí)踐中歸納了治療DC的藥物。

2.2.1西醫(yī)藥治療近年來研究者們主要根據(jù)3大發(fā)病機(jī)制積極研發(fā)治療DC新藥。第1類是醛糖還原酶抑制劑（ARIs），其是第1類被系統(tǒng)研究并進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的抗DC，代表藥物有：依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、索比尼爾、GP-1447等，可有效抑制糖尿病患者許多器官中山梨醇含量的異常升高，從而預(yù)防或推遲DC的發(fā)生。第2類是糖基化抑制物，主要包括氨基胍、賴氨酸及必需氨基酸、阿司匹林（ASA）以及丙酮酸4大類，均可以阻止糖與蛋白質(zhì)的結(jié)合，或者通過捕捉糖基化反應(yīng)中自由基等減弱氧化應(yīng)激和糖氧化，在初期或者后期有效抑制糖基化反應(yīng)，如ASA可降低糖與血漿蛋白和視網(wǎng)膜基底膜的反應(yīng)，從而顯著降低糖基化血紅蛋白和糖基化晶體蛋白的水平，提高患者糖耐量和對胰島素敏感性的能力[12]。第3類是抗氧化劑，主要包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）、牛磺酸、P55A、羥苯磺酸鈣、黃酮類化合物和維生素類等，這類藥物能夠抵御自由基的侵害，保護(hù)對抗氧化傷害所累積的影響，使晶狀體中的氧化-抗氧化平衡穩(wěn)定，從而減輕晶狀體渾濁狀態(tài)。如GSH在人體晶狀體內(nèi)含量較高，呈還原狀態(tài)，局部GSH滴眼能夠抗氧化和蛋白糖化，進(jìn)而增加晶狀體透明程度，促進(jìn)混濁物吸收[13]；再如羥苯磺酸鈣通過Nrf2-Keap1信號(hào)通路改變下游抗氧化劑的合成，抵抗氧化應(yīng)激[14]；另外黃酮類化合物廣泛存在于大豆、洋蔥、紅茶、綠茶等食材中，TrevithickJR等[15]研究發(fā)現(xiàn)小分子水溶性的類黃酮素碧容健對晶體上皮具有潛在的毒性作用，抗氧化活性?？偟膩砜?，在白內(nèi)障發(fā)展的最初階段，抗氧化劑可阻止白內(nèi)障的進(jìn)一步發(fā)展，而對于中晚期白內(nèi)障，抗氧化劑可使晶狀體完全變渾濁的時(shí)間推遲。除了以上3大類藥物，還有一些藥物也被證實(shí)能夠治療DC，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有利于調(diào)節(jié)血糖和其他代謝途徑，血管緊張素能恢復(fù)離子平衡、清除自由基，增強(qiáng)酶和非酶防御機(jī)制，且對晶狀體混濁的形態(tài)和發(fā)生率有不同的影響[16]。再如PZG，一種保鉀利尿藥amiloride苯環(huán)上的取代物，具有胰島素樣作用，可完全抑制白內(nèi)障的發(fā)生，同時(shí)改善代謝紊亂，控制DM癥狀[17]。

2.2.2中醫(yī)藥治療目前中醫(yī)藥干預(yù)治療DC主要從中醫(yī)針刺療法、內(nèi)治法、外治法3個(gè)方面入手。中醫(yī)針刺療法可調(diào)節(jié)代謝，改善血流變化及局部循環(huán)，被廣泛應(yīng)用于DC治療中，后兩者則包括多種中藥復(fù)方和單味藥。常見的單味中藥中，一部分中藥具有較強(qiáng)抗氧化作用，通過清除自由基，降低氧化應(yīng)激損傷，從而防止晶狀體渾濁，減輕白內(nèi)障癥狀，如金櫻子通過上調(diào)HO-1的表達(dá)，抑制線粒體活性氧的過度產(chǎn)生以及線粒體膜電位的變化[18]；再如白藜蘆提取成分白藜蘆醇能延緩DM大鼠晶狀體空泡變性，晶狀體核及核周皮質(zhì)變性混濁等病理改變[19]。另一部分是通過抑制AR活性來防治DC的發(fā)生，如銀杏葉提取物可通過其抗氧化作用及抑制AGEs、AR的作用，抑制高糖誘發(fā)的LECs的凋亡[20]；再如木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，抑制AR活性，繼而減少山梨醇的積累和減少氧化應(yīng)激，滲透脅迫減少藥理活性成分[21]。還有一部分中藥則是通過改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)來延緩DC進(jìn)程，如藏紅花有效成分藏紅花素可使STZ糖尿病大鼠血清葡萄糖水平略有下降，胰島素抵抗作用下降[22]；再如葛根有效成分葛根素可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及抑制LECs凋亡[23]。除此之外，很多單味中藥是多途徑、多角度治療DC，如石斛具有滋陰補(bǔ)腎、明目強(qiáng)身之功效，通過抗高滲、抗氧化來保護(hù)晶狀體透明[24]；而姜黃有效成分姜黃素能夠干預(yù)蛋白質(zhì)不溶解、多元醇途徑、蛋白質(zhì)糖基化、晶體蛋白分布和氧化應(yīng)激等生化途徑，提高總蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管內(nèi)皮生長因子和AR的表達(dá)[25]。常見的中藥復(fù)方，都是根據(jù)DC氣陰兩虛、肝腎虧虛的病機(jī)基礎(chǔ)，導(dǎo)致精血虧虛、絡(luò)脈瘀阻的病變結(jié)局而研制開發(fā)的，因此總體上具有補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的功效。由于AR激活與晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)紊亂是DM誘發(fā)LECs氧化應(yīng)激損傷形成白內(nèi)障的最根本因素，所以中藥復(fù)方的研制將切入點(diǎn)聚焦在抗氧化損傷，但根據(jù)藥物作用的途徑不同，又可分為兩大類。其中大部分中藥復(fù)方是通過提高超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）及GSH-px活性來治療DC，如芪明顆粒能明顯降低丙二醛含量，提高SOD、GSH-px活性，增強(qiáng)DM大鼠晶狀體抗氧化能力，保護(hù)其免受自由基攻擊和氧化損傷[26]；再如內(nèi)障丸通過保護(hù)體內(nèi)及局部細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能從而延緩細(xì)胞變性的過程，同時(shí)改善體內(nèi)及局部的抗氧化系統(tǒng)功能，提高了SOD、GSH等的活性，清除氧自由基，抑制了過氧化反應(yīng)，減少了過氧化物及其終末產(chǎn)物的生成[27]；另外石芍明目散可明顯降低大鼠晶狀體中MDA含量，提高SOD、GSH-px活性，使之能配合GSH清除晶體及血清中的氧化物，從而減輕晶狀體的氧化損傷[28]。另外一部分則是通過抑制多元醇通路的異?；钴S及減輕氧化損傷來延緩DC的發(fā)展，如五子衍宗丸既能夠清除氧自由基，抗氧化損傷，維持晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)平衡，又可抑制多元醇通路的異?；钴S，減輕組織細(xì)胞的損傷[29]。除了內(nèi)服藥物治療，運(yùn)用散劑或水劑用以涂眼或點(diǎn)眼，可促進(jìn)透皮吸收，直接參與眼球的新陳代謝活動(dòng)，從而抑制其渾濁變性。如吡諾克辛鈉滴眼液與晶狀體內(nèi)可溶蛋白具有較強(qiáng)的結(jié)合性，從而對醌類物質(zhì)產(chǎn)生競爭性抑制，改善晶狀體渾濁，延緩早期輕度糖尿病白內(nèi)障大鼠的發(fā)生發(fā)展[30]；再如聚維酮碘沖洗聯(lián)合左氧氟沙星滴眼后可提高血清及淚液中SOD、CAT、TAC水平，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[31]。此外，以西醫(yī)的手段配合中醫(yī)辨證論治，輔以中藥等方法治療DC，可取得更好的療效，值得更深層次、更廣范圍的研究。如復(fù)明片聯(lián)合吡諾克辛滴眼液治療DM并輕度白內(nèi)障患者更有利于視力及生存質(zhì)量的改善。

3總結(jié)

DC具有高發(fā)病率、高致盲率。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)治療方式更為精準(zhǔn)，是臨床上主要治療手段，但考慮到手術(shù)并發(fā)癥和經(jīng)濟(jì)問題，一般多數(shù)患者首選藥物治療，包括針對3大發(fā)病機(jī)制研發(fā)出的西藥口服、傳統(tǒng)天然中藥內(nèi)服外治以及中西醫(yī)聯(lián)合治療。以期改善患者視力，提高生活質(zhì)量。當(dāng)然，指導(dǎo)患者及早預(yù)防相關(guān)危險(xiǎn)因素，注重營養(yǎng)飲食，具有“未病先防”的重要意義，關(guān)于DC的治療有待進(jìn)一步更深入的研究。

作者：葉夢怡 馬婷婷 馬穎 馬文英 單位：寧夏醫(yī)科大學(xué)