宮頸癌中ＥＭＴ相關(guān)因素的研究

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【指示性摘要】宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial－mesenchymaltransition，EMT）使上皮性腫瘤細(xì)胞獲得間質(zhì)表型，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在腫瘤發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。已有相關(guān)研究證實(shí)EMT在宮頸癌進(jìn)展中具有重要作用。本文旨在探討宮頸癌中EMT的相關(guān)因素，為宮頸癌的臨床診斷、治療及預(yù)后提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】宮頸癌；EMT；細(xì)胞標(biāo)志物；相關(guān)因素

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的主要疾病之一，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為與高危型人乳頭瘤病毒（high－riskhumanpapillomavirus，HR－HPV）的持續(xù)感染有關(guān)，其預(yù)后與癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是復(fù)雜的分子生物學(xué)過(guò)程，廣泛存在于胚胎發(fā)育及腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中，目前認(rèn)為EMT與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文旨在探討EMT相關(guān)因素在宮頸癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用，綜述如下。

1EMT及其相關(guān)細(xì)胞標(biāo)志物

EMT是指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程，該過(guò)程涉及細(xì)胞形態(tài)和行為的變化，是一個(gè)可逆的生物學(xué)過(guò)程［1］，有許多分子生物信號(hào)通路參與其中，且與腫瘤微環(huán)境因素密切相關(guān)。EMT的分子標(biāo)志物分為上皮細(xì)胞標(biāo)志物和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。上皮細(xì)胞標(biāo)志物包括E－鈣黏連蛋白（E－cadherin）、緊密連接蛋白（包括跨膜蛋白Claudin、Occludin和外周蛋白ZO－1）、片珠蛋白（Plakophillin）、細(xì)胞角蛋白（Cytokeratin）、α－連環(huán)蛋白（α－catenin）等；間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物包括波形蛋白（Vimentin）、纖維連接蛋白（Fibronectin）、α－平滑肌肌動(dòng)蛋白（α－SMA）、N－鈣黏連蛋白（N－cadherin）、Snail蛋白、E盒結(jié)合鋅指蛋白1（ZEB1）和E盒結(jié)合鋅指蛋白2（ZEB2）等［2］。癌細(xì)胞上皮特征的缺失及間質(zhì)特征的獲得，可增強(qiáng)其擴(kuò)散及侵襲的能力［3］，主要機(jī)制有：①細(xì)胞黏附分子表達(dá)的減少使細(xì)胞之間黏附作用減弱；②以角蛋白為主的細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)變?yōu)橐圆ㄐ蔚鞍诪橹鞯募?xì)胞骨架，使細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N狀，但也有時(shí)EMT僅表現(xiàn)為功能改變，形態(tài)改變并不明顯［4］。研究證實(shí)，EMT在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及腫瘤耐藥等過(guò)程中有重要作用［5］。

2EMT的相關(guān)因素

2．1lncRNA與EMT

2．1．1lncRNA與EMT

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是指長(zhǎng)度在200－100000個(gè)核苷酸之間不編碼蛋白質(zhì)的RNA。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)lncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移、預(yù)后等密切相關(guān)。同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA（homeoboxtranscriptantisenseRNA，HOTAIR）于2007年HowardChang等人首次發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)，是目前研究最多的lncRNA。HOTAIR在宮頸癌中表達(dá)率較高，并且與宮頸癌的進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。在宮頸癌細(xì)胞系HeLa細(xì)胞中高表達(dá)HOTAIR可抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及侵襲，KimHJ等［6］研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在宮頸癌組織中高表達(dá)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總生存期降低顯著相關(guān)，并在HeLa細(xì)胞中驗(yàn)證HOTAIR可通過(guò)上調(diào)EMT相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌的侵襲。

2．1．2miRNA與EMT

微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸不編碼蛋白質(zhì)的小分子RNA，可在轉(zhuǎn)錄后水平通過(guò)結(jié)合靶mRNA的3＇UTR阻止靶mRNA的翻譯或者促進(jìn)靶mRNA的降解，實(shí)現(xiàn)對(duì)其靶基因的負(fù)調(diào)控［7］。研究顯示，miRNA在腫瘤組織和正常組織中表達(dá)存在差異，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起促進(jìn)或抑制作用。miR－155在多種腫瘤中高表達(dá)，如乳腺癌、卵巢癌等，與大部分腫瘤增殖呈正相關(guān)。LaoG等［8］研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中miR－155表達(dá)升高，其高表達(dá)促進(jìn)宮頸癌HeLa和SiHa細(xì)胞的增殖。然而，LeiC等［9］在宮頸癌CaSki細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR－155高表達(dá)，可抑制表皮生長(zhǎng)因子（EGF）誘導(dǎo)的EMT，減少細(xì)胞的遷移、侵襲能力，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)miR－155還可增加p53腫瘤蛋白（Tp53）表達(dá)、減少Smad2及細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）表達(dá)，提示miR－155在宮頸癌的發(fā)生和進(jìn)展中也可能起抑制作用。miR－124是腦組織中含量最多的miRNA，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌等多種腫瘤中低表達(dá)，以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。LiangYJ等［10］在乳腺癌組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)miR－124表達(dá)水平與乳腺癌組織分化程度呈負(fù)相關(guān)，隨后在侵襲性乳腺癌細(xì)胞系中證明miR－124通過(guò)下調(diào)Slug促進(jìn)E－adherin表達(dá)，以抑制癌細(xì)胞的EMT轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。WanHY等［11］在宮頸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)miR－124低表達(dá)可抑制上皮標(biāo)志物E－cadherin的表達(dá)及促進(jìn)間質(zhì)標(biāo)志物Vimentin的表達(dá)，以通過(guò)誘導(dǎo)EMT轉(zhuǎn)化，增加宮頸癌細(xì)胞的遷移和侵襲性。miR－375在多種腫瘤（如胃癌、肝癌等）中發(fā)揮抑癌作用。然而在不同宮頸癌細(xì)胞系中均發(fā)現(xiàn)紫杉醇可瞬時(shí)誘導(dǎo)miR－375的高表達(dá)，通過(guò)與E－cadherin3＇UTR靶點(diǎn)結(jié)合，下調(diào)E－cadherin表達(dá)，誘導(dǎo)EMT轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致宮頸癌的化療耐藥。因此，逆轉(zhuǎn)miR－375或E－cadherin的表達(dá)是克服宮頸癌化療耐藥治療的新途徑［12］。

2．2TGF－β與EMT

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforminggrowthfactor－β，TGF－β）是一種多功能蛋白質(zhì)，可以影響多種細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等。TGF－β包括3個(gè)亞型即TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3，其受體也分為3個(gè)類型即TβR－Ⅰ、TβR－Ⅱ、TβR－Ⅲ。TGF－β可通過(guò)Smad依賴性和非Smad依賴性信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT。在Smad依賴性信號(hào)通路中，TGF－β與TβR－Ⅰ、TβR－Ⅱ緊密復(fù)合體結(jié)合，形成異源三聚體，激活R－smad蛋白（Smad2和Smad3），將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞漿內(nèi)，R－smad與Co－smad（Smad4）結(jié)合，然后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。在Smad信號(hào)通路中有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子被激活，如ZEB1、Snail、Slug、Twist等，可引起上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E－cadherin、緊密連接蛋白（如ZO－1、claudin－1）等的表達(dá)下調(diào)和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物如Vimentin、N－cadherin等的表達(dá)上調(diào)，使上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞失去極性呈現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞樣表型，黏附能力下降，遷移和侵襲能力增強(qiáng)［13］。在非Smad依賴性信號(hào)通路中，TGF－β通過(guò)激活MAPK、PI3K等信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞EMT過(guò)程。具體過(guò)程為：TGF－β和受體結(jié)合，激活胞內(nèi)TGF－β活化激酶（TAK1），然后TAK1的底物MAPK激酶（MAPKK）磷酸化激活，進(jìn)一步激活MAPK、PI3K等信號(hào)通路，參與EMT的發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞的遷移和侵襲［14］。研究表明［15］，宮頸癌中TGF－β1的細(xì)胞外水平增加，可通過(guò)Smad、MAPK、NF－κB等信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞EMT，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移。YiJY等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TGF－β1可刺激SiHa細(xì)胞，誘導(dǎo)其發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化，增加細(xì)胞的侵襲能力。

2．3Snail與EMT

鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail家族包括SNAI1（Snail）、SNAI2（Slug）、SNAI3（Smuc），是參與EMT的主要轉(zhuǎn)錄因子。Snail在乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，可通過(guò)與E－cadherin啟動(dòng)子結(jié)合，抑制上皮細(xì)胞標(biāo)志物E－cadherin表達(dá)和促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Vimentin表達(dá)，以誘導(dǎo)細(xì)胞EMT。Snail高表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。LeeMY等［17］在宮頸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）可抑制糖原合成激酶－3β（GSK－3β）的活性，導(dǎo)致Snail在細(xì)胞核累積，從而降低E－cadherin表達(dá)和升高Vimentin表達(dá)，誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生。ZhaoW等［18］通過(guò)免疫組化法在宮頸鱗狀細(xì)胞癌和正常宮頸組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)Snail、Smuc的核表達(dá)增加與E－cadherin的下調(diào)、Vimentin的上調(diào)相關(guān)，和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Snail、Smuc蛋白誘導(dǎo)宮頸鱗狀細(xì)胞癌EMT的發(fā)生，因此Snail的核表達(dá)與腫瘤組織分化程度也呈正相關(guān)。

2．4癌基因與EMT

Sam68是由Courtneidge等首次發(fā)現(xiàn)，存在于細(xì)胞中的一種分子量為68kD的RNA結(jié)合蛋白，在細(xì)胞分裂期是Src蛋白酪氨酸激酶的底物［19］。多項(xiàng)研究表明Sam68在多種癌組織中高表達(dá)，如前列腺癌、乳腺癌等。與正常宮頸組織相比，宮頸癌組織中Sam68在mRNA及蛋白質(zhì)水平表達(dá)顯著升高，在HeLa和SiHa細(xì)胞中抑制Sam68發(fā)現(xiàn)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Vimentin、Fibronectin下調(diào)及上皮細(xì)胞標(biāo)志物α－catenin、E－cadherin上調(diào)。隨后進(jìn)一步證明Sam68被修飾（如磷酸化、甲基化）后定位在細(xì)胞質(zhì)，與PI3K的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用，通過(guò)Akt／GSK－3β／Snail通路誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表明Sam68高表達(dá)及其細(xì)胞質(zhì)定位與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［20］。星形細(xì)胞上調(diào)基因－1（astrocyteelevatedgene－1，AEG－1）最初是作為人類免疫缺陷病毒－1（humanimmunodeficiencyvirus－1，HIV－1）誘導(dǎo)基因在人類胎兒星形細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，隨后多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤中高表達(dá)［21－22］，且與腫瘤進(jìn)展及不良預(yù)后密切相關(guān)。HuangK等［23］研究發(fā)現(xiàn)AEG－1表達(dá)水平在宮頸癌前病變組織中與分級(jí)程度呈正相關(guān)，在宮頸癌組織中表達(dá)率高達(dá)61．1％，其高表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。LiuX等［24］也發(fā)現(xiàn)AEG－1在低分化宮頸癌組織中高表達(dá)，隨后在宮頸癌HeLa細(xì)胞中證明AEG－1高表達(dá)可能誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。

2．5缺氧與EMT

腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)影響腫瘤細(xì)胞的基因表型，可通過(guò)促進(jìn)新生血管生成影響腫瘤細(xì)胞的代謝［25］，并參與對(duì)EMT的調(diào)節(jié)，影響腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲。

2．5．1缺氧誘導(dǎo)因子－1（HIF－1）

HIF－1是缺氧誘導(dǎo)EMT發(fā)生的重要因子。HIF－1是一種異源二聚體，由HIF－1α和HIF－1β兩個(gè)亞基組成。HIF－1α是HIF－1的活性亞基，受缺氧信號(hào)的調(diào)控；HIF－1β亞基（芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子）在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，起結(jié)構(gòu)性作用。研究發(fā)現(xiàn)HIF－1α能誘導(dǎo)和調(diào)控EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如Snail、Slug、Twist等高表達(dá)，促進(jìn)EMT發(fā)生［26］。GaoXP等［27］［發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境中，HeLa細(xì)胞的E－cadherin表達(dá)下降和Vimentin、N－cadherin表達(dá)升高，提示HeLa細(xì)胞發(fā)生了EMT轉(zhuǎn)化，抑制HIF－1α可使上述EMT相關(guān)變化部分逆轉(zhuǎn)。

2．5．2信號(hào)通路

缺氧通過(guò)激活Wnt、Notch等信號(hào)通路，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生。缺氧激活Wnt信號(hào)后，抑制GSK－3β活性，進(jìn)而抑制β－連環(huán)蛋白（β－catenin）去磷酸化，誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系中EMT的發(fā)生。在缺氧環(huán)境中，Notch與HIF－1α相互作用，上調(diào)HIF－1α的表達(dá)，HIF－1α與活化的Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，增加其轉(zhuǎn)錄活性，維持和增強(qiáng)其信號(hào)通路。Notch可以通過(guò)調(diào)節(jié)Snail的表達(dá)誘導(dǎo)EMT，機(jī)制分為依賴和不依賴HIF－1兩種：其一是Notch通過(guò)募集HIF－1到賴氨酰氧化酶（LOX）啟動(dòng)子，增加缺氧誘導(dǎo)的LOX的表達(dá)，發(fā)揮穩(wěn)定Snail蛋白的作用；其二是Notch作為跨膜蛋白被激活后，直接通過(guò)其胞內(nèi)部分作用于Snail啟動(dòng)子區(qū)上調(diào)Snail表達(dá)［28］。

2．5．3賴氨酰氧化酶（Lysyloxidase，LOX）

LOX是一種缺氧反應(yīng)基因，在缺氧情況下可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。YangX等［29］發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞中LOX高表達(dá)，缺氧可誘導(dǎo)HeLa和SiHa細(xì)胞EMT形態(tài)學(xué)變化，并伴隨蛋白標(biāo)記物α－SMA、Vimentin的上調(diào)和E－cadherin的下調(diào)。因此，應(yīng)用LOX抑制劑可阻斷缺氧誘導(dǎo)的EMT形態(tài)學(xué)和蛋白標(biāo)志物的變化，還可抑制癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力。

3總結(jié)

近年來(lái)EMT與腫瘤的關(guān)系是研究的熱點(diǎn)。本文通過(guò)總結(jié)宮頸癌EMT相關(guān)因素，了解其在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制，為開(kāi)展針對(duì)干擾或阻斷EMT相關(guān)因素的作用途徑的宮頸癌靶點(diǎn)治療提供參考，并改善宮頸癌患者的預(yù)后及延長(zhǎng)生存期。

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作者：李晨羲，張宗峰