循證醫(yī)學(xué)葛根素不良反應(yīng)分析
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1資料與方法
1.1文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn)：①使用葛根素注射劑治療發(fā)生ADR的病例對照研究、臨床對照試驗(隨機與非隨機對照試驗)、病例報告(個案報告和系列病例報告)與橫斷面研究；②患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；③葛根素注射劑劑型為注射液或粉針劑,給藥方式為靜脈滴注,用藥劑量不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻類型為綜述、個人觀點、基礎(chǔ)研究、媒體報道等；②未報道ADR病例數(shù)；③葛根素注射劑與ADR因果關(guān)系不明確；④未觀察不良反應(yīng)的臨床研究文獻；⑤重復(fù)發(fā)表文獻。
1.2檢索策略
計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1994年1月－2011年7月)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,1989年1月－2011年7月)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM,1978年1月－2011年7月)。以檢索詞“葛根素注射劑”、“藥物過敏”進行主題檢索,以“葛根素注射液”、“葛根素粉針劑”、“葛根素針劑”、“葛根素粉劑”、“普樂林”、“不良反應(yīng)”、“不良事件”、“過敏”、“副作用”、“副反應(yīng)”為自由詞或關(guān)鍵詞進行綜合檢索。
1.3資料分析
根據(jù)提取數(shù)據(jù)描述性分析葛根素注射劑ADR發(fā)生情況,按性別、年齡、過敏史、原患疾病、涉及系統(tǒng)、嚴重程度等類別計算ADR總例數(shù)與構(gòu)成比；根據(jù)納入文獻(如隨機或非隨機對照試驗、橫斷面研究等)報道的葛根素注射劑用藥人數(shù)與出現(xiàn)ADR例數(shù),估算ADR發(fā)生率。
2結(jié)果
2.1文獻檢索與篩選結(jié)果
共檢索到原始文獻3712篇,根據(jù)題目排除實驗類、綜述類文獻,閱讀文獻排除重復(fù)發(fā)表文獻及未觀察不良反應(yīng)的文獻,最后共納入文獻221篇,其中臨床對照類文章140篇,病例報告類文章79篇,病例對照研究1篇,橫斷面研究1篇。
2.2葛根素注射液藥物
不良反應(yīng)病例的性別、年齡分布共報告了597例ADR病例,其中男375例,女222例,男女比例為1.69∶1,年齡9～83歲,60歲以上人群占64%。
2.3葛根素注射液用藥劑量
在ADR病例報告文獻中,葛根素用藥劑量多數(shù)在合理范圍(200～400mg/d),但也有超量用藥情況,最大劑量750mg/d。
2.4葛根素注射劑藥物不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)
葛根素注射液ADR涉及全身多個系統(tǒng)和器官,其癥狀表現(xiàn)構(gòu)成比由高到低依次為：發(fā)熱(27.5%)、皮疹(21.1%)、頭暈頭痛頭脹感(13.2%)、惡心嘔吐(8.7%)、溶血(6.7%)、肝功能異常(5.4%)、心悸(3.7%)、腹脹(2.9%)、胸悶(2.5%)、死亡(1.2%)、休克(1.1%)及局部反應(yīng)(0.9%),其他罕見癥狀有哮喘、喉頭水腫、肢體抽搐、竇房阻滯、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震顫、腰痛、血液三系減少等。
2.5葛根素注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率
有149篇文獻既報告了ADR人數(shù)也報告了使用葛根素注射液的總?cè)藬?shù)。使用葛根素注射液人數(shù)為9028人,其中發(fā)生ADR人數(shù)為223人,發(fā)生率為2.5%。部分嚴重ADR病例分析。世界衛(wèi)生組織關(guān)于ADR的嚴重程度分級中,第Ⅰ級為：致命或者威脅生命,需立即撤藥并作緊急處理者；或持續(xù)1個月以上者,ADR的臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸為死亡、過敏性休克、喉頭水腫、嚴重呼吸困難等。這16篇文獻報告的18例均符合ADRⅠ級,其中6例死亡。患者原發(fā)病均為心腦血管系統(tǒng)或糖尿病。有1例報告曾有青霉素過敏史,另有1例報告曾有過敏性哮喘發(fā)作史,過敏源不詳。有11例報告了藥品生產(chǎn)廠家,發(fā)生ADR的藥品涉及多個廠家。治療時多為單獨用藥,有2例報告同時使用了硝酸甘油。用藥劑量都在規(guī)定范圍。發(fā)生過敏反應(yīng)的時間最快為用藥1min,最遲為第14日。死亡病例多合并多種不良反應(yīng)癥狀,其中4例合并溶血性貧血。7例不良反應(yīng)病例為速發(fā)型過敏性休克,其余11例為遲發(fā)型病例。
3討論
葛根素注射液臨床上主要用于缺血性心腦血管疾病及視網(wǎng)膜血管病、眼底疾病、突發(fā)性耳聾等的治療。心腦血管疾病的主要發(fā)病人群是中老年人群,該人群各系統(tǒng)功能減退,對藥物中的某些成分耐受性較差,較其他人群更易出現(xiàn)嚴重ADR反應(yīng)。因此,對老年人群的用藥更要謹慎和嚴密觀察。本研究顯示,葛根素注射劑ADR涉及全身多個系統(tǒng)和器官,尤其是皮膚、消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、血液系統(tǒng)等,因此,葛根素注射劑對血液系統(tǒng)和肝腎功能異?；颊邞?yīng)慎用或避免使用。葛根素的不良反應(yīng)研究文獻較多,所報道的不良反應(yīng)發(fā)生率也差別較大。徐氏[22]根據(jù)該院一年的用藥情況計算出葛根素注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率為15.8%,而劉氏[23]對該院36例葛根素注射液用藥者不良反應(yīng)發(fā)生的統(tǒng)計結(jié)果顯示其不良反應(yīng)發(fā)生率則高達22%。這兩項調(diào)查因觀察人數(shù)較少使葛根素不良反應(yīng)發(fā)生率較高。由此,業(yè)界對葛根素注射液的不良反應(yīng)形成一定的誤解,既不利于臨床用藥,也影響了中藥注射劑的發(fā)展。鄧氏[24]于2005年對患者葛根素注射液的不良反應(yīng)進行了病例對照研究,共納入1319例觀察對象,得出葛根素注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.14%。本研究納入了9028例應(yīng)用葛根素注射液患者,得到的葛根素注射液不良反應(yīng)率為2.5%。ADR發(fā)生率統(tǒng)計需要大量的臨床研究數(shù)據(jù),通過循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價,可將臨床研究類文獻納入進來,搜集更多文獻研究數(shù)據(jù),使ADR發(fā)生率更為真實可信,從而為臨床用藥和藥品管理提供參考依據(jù)。
本研究納入的18例重癥不良反應(yīng)病例中,除7例為速發(fā)型過敏反應(yīng),其他11例均為用藥數(shù)天后出現(xiàn)的遲發(fā)型不良反應(yīng),且多數(shù)是前1d患者已有不良反應(yīng)的輕度表現(xiàn),由于醫(yī)生未及時發(fā)現(xiàn)或即使發(fā)現(xiàn)有過敏現(xiàn)象仍繼續(xù)用藥,造成了嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生,甚至有2例因不良反應(yīng)發(fā)生停藥數(shù)日后再次使用葛根素注射液而導(dǎo)致死亡。建議加強臨床醫(yī)生的急救培訓(xùn),嚴格控制葛根素注射劑適應(yīng)癥,用藥過程中密切監(jiān)測患者情況,一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀,不要貿(mào)然繼續(xù)用藥,應(yīng)及時準(zhǔn)確處理,更不能在患者已經(jīng)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)停藥后再次強行用藥。2004年之前,葛根素注射液產(chǎn)品說明書中不良反應(yīng)項標(biāo)注較為簡單。2004年,國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)文件,要求修訂葛根素注射液說明書,在不良反應(yīng)項增加“偶見急性血管內(nèi)溶血：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深”等；禁忌項增加“對本藥過敏或過敏體質(zhì)者禁用”；注意事項增加“1.使用本品者應(yīng)定期監(jiān)測膽紅素、網(wǎng)織紅細胞、血紅蛋白及尿常規(guī)；2.出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、腰痛、尿色加深等癥狀者,需立即停藥,及時治療”。腹脹、惡心是葛根素不良反應(yīng)中較輕的癥狀,多數(shù)患者繼續(xù)用藥癥狀可消失。溶血性貧血是葛根素注射液不良反應(yīng)中發(fā)生率較高的一種,后果較為嚴重,可造成患者腎功能嚴重損害,甚至危及生命。患者初發(fā)癥狀多為腰痛,放射至大腿肌肉疼痛,有的表現(xiàn)為單純的大腿肌肉疼痛。遇到此種情況發(fā)生,醫(yī)生應(yīng)立即停藥,檢測患者的溶血指標(biāo),且不可觀察性地繼續(xù)用藥。葛根素注射液說明書修訂后,未見文獻報道因出現(xiàn)不適癥狀繼續(xù)用藥導(dǎo)致嚴重后果,但葛根素注射液發(fā)生的較為罕見的不良反應(yīng)癥狀如哮喘、喉頭水腫、肢體抽搐、竇房阻滯、心率下降、肌肉疼痛、肌肉震顫、血液三系減少等建議應(yīng)在說明書中有所體現(xiàn)。全面詳細的不良反應(yīng)描述能為臨床用藥提供更為準(zhǔn)確的信息,預(yù)防嚴重不良反應(yīng)后果的發(fā)生。
