化療對(duì)婦科惡性腫瘤患者功能的影響

前言：想要寫出一篇引人入勝的文章？我們特意為您整理了化療對(duì)婦科惡性腫瘤患者功能的影響范文，希望能給你帶來(lái)靈感和參考，敬請(qǐng)閱讀。

摘要】不同化療藥物可能對(duì)甲狀腺存在從輕度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病影響；許多分子靶向治療如酪胺酸激酶抑制劑、Ipilimumab和貝伐單抗等誘發(fā)原發(fā)甲狀腺功能低下（甲低）或甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）等，且其發(fā)生率高；細(xì)胞因子如IFN-α和IL-2等可引起常見甲狀腺功能異常；免疫治療如抗CTLA4單抗或PD-1抑制劑等也引起發(fā)病相對(duì)高甲狀腺炎，誘發(fā)甲狀腺功能低下。其他同位素碳（131I）化鈉或131I-標(biāo)記單抗也可引起甲狀腺機(jī)能減退?；熕幬飳?duì)老年腫瘤和兒童腫瘤患者甲狀腺功能影響較大，而對(duì)成年人影響相對(duì)較小。對(duì)腫瘤合并甲狀腺疾病患者及化療藥物相關(guān)甲狀腺疾病患者，在治療期間可能需要增加甲狀腺腺素用量。鑒于腫瘤治療期間醫(yī)師可能忽略甲狀腺功能低下臨床癥狀，如疲乏、衰弱和記憶力下降等癥狀，甲狀腺功能異常疾病多誤診。因此，對(duì)婦科腫瘤化療患者，推薦進(jìn)行甲狀腺功能檢查，對(duì)伴有甲狀腺功能異?；颊撸M(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測(cè)。

【關(guān)鍵詞】甲狀腺；甲狀腺功能低下；甲狀腺功能亢進(jìn)；化療；腫瘤

一、不同化療藥物對(duì)腫瘤患者甲狀腺功能影響

腫瘤患者化療期間甲狀腺功能改變部分系甲狀腺本身病變，部分可能系化療對(duì)甲狀腺功能的影響。甲狀腺功能的影響是否與化療藥物的種類及其相關(guān)因素如何，目前研究報(bào)道少。Endo等[6]對(duì)下咽癌與喉癌進(jìn)行超選擇動(dòng)脈介入化療后甲狀腺功能異常進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，77.8%（21/27）進(jìn)行超選擇動(dòng)脈介入化療發(fā)生甲低，33.3%（4/12）進(jìn)行單獨(dú)放療，41.1%（7/17）進(jìn)行系統(tǒng)放化療。結(jié)果動(dòng)脈介入化療顯示明顯增加甲低發(fā)生。劉潔凡等[7]對(duì)87例肺癌、結(jié)腸癌和胃癌等腫瘤化療患者化療前后甲狀腺激素水平進(jìn)行了測(cè)定后比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者化療前后甲狀腺激素水平發(fā)生變化，惡性腫瘤患者化療后血清總?cè)饧谞钤彼幔═T3）、血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）明顯低于化療前及正常對(duì)照組，而促甲狀腺激素（TSH）在化療前后差異無(wú)顯著性，結(jié)果提示化療可引起惡性腫瘤患者甲狀腺水平下降。劉欣等[8]研究結(jié)果提示細(xì)胞毒化療藥物可顯著影響下丘腦、垂體或甲狀腺的功能，而使用細(xì)胞因子會(huì)加強(qiáng)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺功能不全。Goss等[9]進(jìn)行紫衫醇+卡鉑聯(lián)合口服西地尼布（Cediranib）或安慰劑在晚期非小細(xì)胞癌療效的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)（NCICBR24號(hào)研究）。結(jié)果296例非小細(xì)胞癌患者入組，研究中期結(jié)果分析顯示化療聯(lián)合口服西地尼布（Cediranib）較安慰劑，可以增加化療反應(yīng)率及PFS（38%vs16%，P<0.0001）。但副作用西地尼布（Cediranib）組患者發(fā)生高血壓、甲低、手足綜合癥及胃腸道毒性明顯增加。Fujiwara等[10]對(duì)5-fu聯(lián)合貝伐單抗或單純化療的27例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，11.1%（3/27）TSH水平高于>10µU/ml，48.1%（13/27）高于正常值。化療+貝伐單抗與單純化療兩組TSH水平比較差異無(wú)顯著性（50%vs45%，P=1.00）。2例甲低進(jìn)行甲狀腺腺素替代治療。研究結(jié)果提示5-fu影響甲狀腺功能，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究,但貝伐單抗治療不影響甲狀腺功能。Torino等[1]認(rèn)為細(xì)胞毒性化療藥物可能改變少部分成人腫瘤患者甲狀腺患者功能，在無(wú)放療的時(shí)候，有些化療藥物，如5-fu、雌激素、他莫西芬、L-門冬酰胺酶及米托坦等，僅影響甲狀腺激素結(jié)合蛋白，無(wú)臨床意義；有些化療藥物如順鉑、長(zhǎng)春新堿及等在體外實(shí)驗(yàn)研究顯示對(duì)甲狀腺功能無(wú)明顯影響。近年用于非霍奇金淋巴瘤放射免疫治療的藥物131I-托西莫單抗也可引起甲狀腺機(jī)能減退。另外，用于藥物性甲狀腺切除或鑒別甲狀腺癌的同位素碘（131I）化鈉或用來(lái)治療嗜鉻細(xì)胞瘤的碘芐基胍（MIBG）均可引起甲低。綜上研究表明腫瘤化療期間，不同化療藥物及其相關(guān)藥物，對(duì)甲狀腺功能造成一定的影響。因此，在惡性腫瘤化療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并進(jìn)行保護(hù)及合理防治。

二、分子靶向治療及免疫治療對(duì)腫瘤患者甲狀腺功能影響

隨著免疫治療和分子靶向治療應(yīng)用各種惡性腫瘤，研究顯示其引起甲狀腺功能異常明顯增加。2017年美國(guó)Nishijima等[11]對(duì)1996年至2016年9月期間FDA批準(zhǔn)的7個(gè)晚期腫瘤患者單藥PD-1/PD-L1抑制劑（nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab）與化療的安全性及耐受性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行性薈萃性分析，主要指標(biāo)包括血液學(xué)毒性及免疫學(xué)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、因毒反應(yīng)治療中斷情況或死亡等指標(biāo)。結(jié)果入組3450例非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤患者，與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑組較化療組明顯降低了高度疲勞、感覺神經(jīng)病變、腹瀉及血液學(xué)毒性、各種惡心、嘔吐、便秘等發(fā)生，但增加了發(fā)生皮疹、瘙癢、結(jié)腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲亢、甲低等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Shang等[12]通過(guò)對(duì)應(yīng)用PD-1抑制劑治療后內(nèi)分泌系統(tǒng)副作用進(jìn)行系統(tǒng)分析及薈萃分析。結(jié)果顯示與化療或Everolimus或Cetuximab對(duì)照組比較，PD-1抑制劑明顯增加了甲低（RR=6.38，95%CI:3.78~10.77；P<0.001）和甲亢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=5.08，95%CI:2.55~10.14；P<0.001），但未增加甲狀腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與Ipilimumab對(duì)照組比較，單純PD-1抑制劑發(fā)生甲低和甲亢風(fēng)險(xiǎn)似乎高，但發(fā)生甲狀腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。同樣采用腫瘤相關(guān)抗原NY-ESO-1進(jìn)行腫瘤免疫治療，可能在HLA-A2（+）或（-）發(fā)生甲亢或甲低。采用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的酪氨酸激酶抑制劑靶向治療可誘導(dǎo)甲狀腺功能異常。Matulonis等[13]對(duì)復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌給予血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶Cediranib顯示，46/47例患者進(jìn)行治療，結(jié)果臨床獲益率30%；2度甲低43%；3級(jí)毒性反應(yīng)20%以上，包括高血壓（46%）、疲勞（24%）和腹瀉（13%）。Reismüller等[14]回顧性分析了30例接受貝伐單抗的兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)腫瘤。中位年齡9.9歲，貝伐單抗劑量9.5mg/kg（5~15mg/kg），間隔2~3周，每個(gè)患者平均接受15.9療程治療。其中29例進(jìn)行其他治療。結(jié)果無(wú)貝伐單抗相關(guān)腫瘤內(nèi)出血發(fā)生，2例Ⅲ級(jí)高血壓，1例腎病綜合癥，Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)蛋白尿分別為1例和5例，12/30例淋巴細(xì)胞減少癥，7/30例甲低，無(wú)心臟相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果提示應(yīng)該對(duì)兒童患者應(yīng)該長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞減少癥和甲低，另外其是否增加成年人高血壓有待研究。Ipilimumab是抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4（CTLA4）人單克隆抗體，目前用于晚期黑色素瘤、腎癌等腫瘤免疫治療。Min等[15]報(bào)道3例接受單純Ipilimumab或Ipilimumab聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合治療黑色素瘤。1例出現(xiàn)了嚴(yán)重眼睛疼痛、突出和眶周水腫TSH水平正常、甲狀腺抗體升高，但抗TSH受體水平低滴度，提示為Graves’眼病。2例呈現(xiàn)甲低，檢查發(fā)現(xiàn)顯示為甲狀腺炎。結(jié)果提示進(jìn)行抗CTLA4治療晚期腫瘤同時(shí)，應(yīng)注意Ipilimumab引起甲狀腺功能異常等。但貝伐單抗是否誘發(fā)內(nèi)分泌疾病目前不清，僅有少量研究提示甲低與貝伐單抗相關(guān)。細(xì)胞因子是腫瘤免疫治療常用措施之一。Čáp[16]認(rèn)為自身免疫性內(nèi)分泌疾病是免疫治療常見副作用,其中細(xì)胞因子IFN-α和IL-2可導(dǎo)致2-10%甲狀腺炎；抗單抗CTLA4可引起甲亢或甲低等，抗CD1受體和配體的單抗引起甲狀腺功能異常；氨酸激酶抑制劑50%患者存在甲低，機(jī)制可能為甲狀腺炎癥所致，導(dǎo)致甲狀腺素（T4）水平下降。IFN-a2副作用之一是甲狀腺機(jī)能減退，10%~15%患者IFN-a2治療后發(fā)生原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退。Khan等[17]認(rèn)為自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）包括橋本甲狀腺炎和Grave’s疾病等，是常見器官特異性自身免疫異常。其中細(xì)胞因子IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，TNF-α和IFN-γ在刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞及自身免疫中發(fā)揮重要重要。因此，早期識(shí)別和處理免疫治療后內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥異常，對(duì)化療患者具有重要意義。

三、化療對(duì)老年及兒童惡性腫瘤患者甲狀腺功能的影響

老年腫瘤是腫瘤患者中特殊人群，其不同于年輕患者，其臟器生理功能發(fā)生不同程度的下降。表現(xiàn)為老年患者腎小球隨年齡增加而逐步下降，藥物清除率也相應(yīng)下降，與之年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)隨之發(fā)生改變，產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。如鉑類、甲氨蝶呤和博來(lái)霉素等藥物因老年腎小球?yàn)V過(guò)功能下降，藥物排泄降低，使藥物蓄積，可能增加毒副反應(yīng)。表現(xiàn)在骨髓造血功能下降[18]，表現(xiàn)為更容易發(fā)生骨髓抑制；肝臟酶活性降低，導(dǎo)致藥物分解代謝及解毒代謝下降，增加治療毒性副反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生；神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量減少，化療藥物的神經(jīng)毒性更加明顯。鄒春華等[19]對(duì)398例老年惡性腫瘤患者與健康人群進(jìn)行甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）水平測(cè)定的對(duì)照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年惡性腫瘤患者的甲狀腺功能異常發(fā)生率與健康群體比較無(wú)差異，老年惡性腫瘤患者進(jìn)行化療干預(yù)后甲狀腺功能異常，以亞臨床甲減的患病率最高。但目前有關(guān)老年腫瘤發(fā)病狀況相對(duì)較少，且可參加臨床研究的老年腫瘤比例患者少，65歲以上或75歲患者參加臨床研究的比例更加減少[20]。因此，應(yīng)密切關(guān)注老年腫瘤患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)改變。兒童期是人體生長(zhǎng)發(fā)育的重要階段，與成人更有明顯不同。隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞、組織器官的分化完善及其功能的成熟。影響兒童體格發(fā)育的因素主要包括：先天因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)因素、急慢性疾病、生活環(huán)境等。對(duì)兒童腫瘤患者，隨著化療及放療等綜合治療措施的應(yīng)用，長(zhǎng)期存活患兒增加。雖然目前放化療患兒的影響近期副作用及生長(zhǎng)及內(nèi)分泌等遠(yuǎn)期副作用研究越來(lái)越多，但有關(guān)兒童期腫瘤患者化療后長(zhǎng)期副作用報(bào)道，尤其是內(nèi)分泌系統(tǒng)及其生長(zhǎng)發(fā)育影響報(bào)道仍較少。Cohen等[21]對(duì)進(jìn)行化療、手術(shù)放療單純或綜合治療后51例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤6.1年長(zhǎng)期隨訪。結(jié)果糖尿病前期或糖尿病、甲低和卵巢功能低下發(fā)生率分別為50%、59%和75%，聽力喪失和牙齒問(wèn)題也是常見副作用。結(jié)果提示需密切關(guān)注長(zhǎng)期生存患兒常見晚期副作用。王菊香等[22]采用放射免疫分析法分別測(cè)定30例急性白血病（AL）患兒強(qiáng)烈化療前后血清甲狀腺激素（TH）水平，并以28例健康兒童為對(duì)照。結(jié)果化療完全緩解后的AL患兒，強(qiáng)烈化療后總甲狀腺素和總?cè)庠彼崦黠@低于強(qiáng)烈化療前及健康對(duì)照組，而促甲狀腺激素（TSH）強(qiáng)烈化療前后差異無(wú)顯著性，提示強(qiáng)烈化療可引起AL患兒TH水平的變化，主要表現(xiàn)為低T3或低T3和低T4，而TSH正常，且其變化可反映強(qiáng)烈化療后患兒的全身狀況。強(qiáng)烈化療后AL患兒存在不同程度的血清TH水平異常。其作用機(jī)制可能系化療可能致甲狀腺細(xì)胞處于增殖狀態(tài)和活躍的代謝狀態(tài)，對(duì)化療藥較敏感，化療后可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞死亡，甲狀腺功能下降。

四、化療對(duì)腫瘤合并甲狀腺疾病患者的影響

腫瘤合并甲狀腺功能異常患者，多數(shù)由于原發(fā)甲狀腺疾病引起，少數(shù)是腫瘤化療及放療誘發(fā)。甲狀腺功能低下是聯(lián)合化療常見的并發(fā)癥，甲狀腺功能亢進(jìn)者機(jī)率較低。即使入院時(shí)甲狀腺功能較好、且抗體正常的患者也要加強(qiáng)化療期間的甲狀腺功能水平監(jiān)控，警惕甲狀腺危象的發(fā)生。覃咸雄等[23]對(duì)乳腺癌伴甲亢患者圍手術(shù)期及化療期間甲狀腺危象防治進(jìn)行探討，結(jié)果2例患者未進(jìn)行術(shù)前甲狀腺功能檢查，6例未進(jìn)行甲狀腺功能控制，均于術(shù)后6~20h出現(xiàn)甲狀腺危象反應(yīng)，檢測(cè)圍手術(shù)期血清甲狀腺激素，發(fā)現(xiàn)FT3，F(xiàn)T4明顯高于正常范圍，TSH明顯低于正常范圍。治療期間要注意檢測(cè)患者的血壓、心率等生命指標(biāo)，高度警惕心動(dòng)過(guò)緩患者的臨床癥狀。腫瘤患者甲亢未得到良好控制而引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要誘因?yàn)槭中g(shù)、感染、創(chuàng)傷及化療等。若甲亢未不及時(shí)處理可能會(huì)導(dǎo)致昏迷、肺水腫、心力衰竭，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致患者死亡。因此，因重視腫瘤化療患者甲狀腺危象檢測(cè)與處理。甲狀腺激素是否影響化療反應(yīng)，目前研究少。Rebbaa等[24]研究顯示甲狀腺激素模擬物甲腺乙酸通過(guò)抑制細(xì)胞增生和血管再生具有抗腫瘤，同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)甲腺乙酸具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示其可增強(qiáng)耐藥乳腺癌和骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素、VP16、順鉑和曲古抑菌素A作用，結(jié)果顯示是阿霉素耐藥乳腺癌細(xì)胞的有效增敏劑。Huang等[25]研究顯示T3可以增加MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞對(duì)5-Fu和紫衫醇化療敏感性，機(jī)制可能系從促進(jìn)G0-G1期向S期轉(zhuǎn)化。表明化療前低劑量或高劑量T3聯(lián)合5-Fu可以增加化療敏感性，且安全有效。Torino等[1]目前研究顯示不同化療藥物對(duì)甲狀腺功能影響存在差異。從中度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病。在化療期間，對(duì)發(fā)生甲狀腺疾病患者或伴有促甲狀腺素異?；颊撸斜匾M(jìn)行甲狀腺素替代治療，可能需要增加甲狀腺腺素的用量。另外，研究顯示化療期間甲狀腺功能異常與療效和預(yù)后相關(guān)。腎透明細(xì)胞癌采用舒尼替尼治療后發(fā)生甲低的的總生存期優(yōu)于未發(fā)生甲低患者[26]；采用Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌后，發(fā)生甲低等免疫副作用與腫瘤緩解相關(guān)[27]。同樣，甲低也可改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后及乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等[28]。研究提示甲低的發(fā)生有可能成為化療反應(yīng)的標(biāo)記物。有關(guān)其發(fā)生機(jī)制不清，可能是甲低減輕抗腫瘤藥物的代謝，導(dǎo)致藥物體內(nèi)持續(xù)水平高，增加藥物有效率有關(guān)。綜上所述，無(wú)論化療、分子靶向治療、免疫治療或放射同位素標(biāo)記的腫瘤治療等，均可以引起甲狀腺功能異常。臨床醫(yī)師化療期間可能會(huì)忽略甲狀腺功能低下的臨床癥狀，如疲乏、衰弱、抑郁等，而引起甲狀腺功能異常漏診，因而影響患者生活質(zhì)量。因此，化療期間對(duì)化療相關(guān)性甲狀腺功能異常及伴有甲狀腺疾病患者，推薦常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能檢查和監(jiān)測(cè)[29-30]。

作者;余歡 李小平 單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科