早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷治療循證醫(yī)學(xué)論文

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1產(chǎn)前硫酸鎂干預(yù)

雖然ACOG及SOGC對產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)早產(chǎn)兒腦發(fā)育已達(dá)成共識，但對硫酸鎂的治療劑量、時間窗、是否需維持或重復(fù)用藥仍缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。當(dāng)前關(guān)于產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)早產(chǎn)兒腦發(fā)育的前瞻性研究存在一定的缺陷：

①隨訪時間有限，最長隨訪終止時間為18個月，而腦癱及精神運(yùn)動發(fā)育遲緩多在兒童期出現(xiàn)，是否減輕早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后需隨訪更長時限，結(jié)果可能更有意義；

②在臨床應(yīng)用中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硫酸鎂治療組存在一定的不良反應(yīng)，如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動過速等，因不良反應(yīng)而終止治療者明顯增多，因此探索最小有效治療劑量尤為重要；

③忽略了不同早產(chǎn)原因?qū)α蛩徭V發(fā)揮胎兒神經(jīng)保護(hù)作用的影響，部分臨床研究以子癇前期作為硫酸鎂用藥指征，部分以早產(chǎn)/胎膜早破作為用藥指征；

④未按胎齡及出生體質(zhì)量分層進(jìn)行亞組分析，無法明確哪個孕周使用硫酸鎂可以達(dá)到其神經(jīng)保護(hù)作用的最大化；

⑤目前隨機(jī)對照研究均將腦癱發(fā)生率作為觀察指標(biāo)，但未對腦癱的類型、定義及嚴(yán)重程度等做出評估和細(xì)化。

2產(chǎn)后促紅細(xì)胞生成素干預(yù)

EPO不僅在腎臟中表達(dá)，并有改善貧血的作用，近年來發(fā)現(xiàn)，EPO及其受體在腦組織中也均有低水平的表達(dá)，并在腦缺氧或者腦損傷后表達(dá)增加，可能對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有重要作用。對多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷動物模型的研究顯示，EPO對發(fā)育期腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。

2.1EPO神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

EPO的腦保護(hù)作用機(jī)制是多靶點(diǎn)的，主要包括：

①促進(jìn)抗凋亡基因表達(dá)和促凋亡基因的下調(diào)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；

②血管新生有利于腦保護(hù)和腦損傷后的功能恢復(fù)，促血管新生是EPO發(fā)揮腦保護(hù)的又一作用靶點(diǎn)；

③EPO具有促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖以及向損傷區(qū)域遷移，并能促進(jìn)向神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化；

④EPO的抗炎作用能降低炎癥細(xì)胞浸潤及炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，對腦損傷有保護(hù)作用。

2.2EPO用于早產(chǎn)兒的安全性

早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO預(yù)防貧血的劑量一般是每次250~500U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產(chǎn)兒驚厥、出血、凝血或死亡的風(fēng)險性。但早期的動物實驗顯示，只有應(yīng)用大劑量的EPO才具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。美國一項早產(chǎn)兒應(yīng)用不同劑量EPO(500U/kg、1000U/kg和2500U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反應(yīng)。德國的研究也證實早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量EPO(3000U/kg，共3次靜脈注射)是安全的。提示大劑量應(yīng)用EPO防治早產(chǎn)兒腦病是可行的。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(Retinopathyofprematurity，ROP)是與胎齡高度相關(guān)的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管增生致盲性的常見疾病，鑒于,EPO具有促進(jìn)血管增生的作用,有研究提出EPO可能導(dǎo)致ROP發(fā)生風(fēng)險增加。目前有關(guān)EPO與ROP的關(guān)系仍然沒有明確的結(jié)論。新近的一項meta分析顯示，EPO有增加ROP的風(fēng)險。由于EPO對ROP的影響尚無確切的結(jié)論，因此用EPO防治早產(chǎn)兒腦病尤其是應(yīng)用大劑量EPO時要特別注意眼底的檢查。此外，EPO可引起紅細(xì)胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應(yīng)。雖然新生兒應(yīng)用EPO尚未見促使血液粘滯度增加導(dǎo)致栓塞的道，但已有應(yīng)用EPO導(dǎo)致新生兒高血壓的個案報道。因此早產(chǎn)兒大劑量應(yīng)用EPO時應(yīng)監(jiān)測血壓、紅細(xì)胞和血紅蛋白、血粘度等。

2.3臨床療效

對預(yù)防性給予EPO治療貧血的早產(chǎn)兒臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，EPO早期干預(yù)可以改善早產(chǎn)兒認(rèn)知功能，并發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的智能發(fā)育指數(shù)與應(yīng)用EPO的累積劑量相關(guān)。德國的一項長期回顧性研究證實，EPO能改善極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，在學(xué)齡期進(jìn)行的整體發(fā)育評估和心理發(fā)育測評中均顯示，EPO干預(yù)的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒優(yōu)于非EPO干預(yù)組，而且發(fā)現(xiàn)EPO對顱內(nèi)出血的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒具有神經(jīng)保護(hù)作用，提示EPO對高危早產(chǎn)兒腦病有防治作用。2014年的meta分析顯示，EPO可顯著提高早產(chǎn)兒18~22月齡時的MDI(weightedmeandifference,加權(quán)均數(shù)差WHD=7.77，95%CI：3.49~12.06，P=0.0004)及PDI得分(WHD=3.85，95%CI0.62~0.79，P=0.02)，但在改善腦癱、視力受損、聽力受損方面無明顯作用。同年另一項meta分析顯示，EP0治療組神經(jīng)發(fā)育不良的發(fā)生率顯著降低(RR=0.77，95%CI：0.60~0.99)，死亡率、腦癱發(fā)生率、聽力損傷、視覺障礙及MDI和PDI評分沒有顯著差異。2個meta分析所納入的文獻(xiàn)均只有2篇隨機(jī)對照試驗(RCT)文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)大多樣本量小，劑量差別大，沒有對胎齡或體質(zhì)量進(jìn)行分層分析，主要觀察結(jié)果不一致，對觀察結(jié)果的評價指標(biāo)不一致。因此上述meta分析結(jié)果并不能證實EPO治療早產(chǎn)兒腦損傷的效果。且上述meta分析均未納入最新的一項針對出生體質(zhì)量<1250g的早產(chǎn)兒的RCT。該項研究提示，生后48h給予EPO(400U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產(chǎn)兒糾正胎齡18~22月齡時的認(rèn)知功能。瑞典的一項以大劑量EPO(3000U/kg，共3次)預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷RCT研究中期結(jié)果顯示，EPO治療組早產(chǎn)兒MRI腦白質(zhì)損傷評分降低、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕，提供了EPO腦保護(hù)的影像學(xué)證據(jù)。

2.4EPO衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用

由于EPO存在潛在不良反應(yīng)，因此開發(fā)無造血功能但具有明確神經(jīng)保護(hù)功效的EPO衍生物制劑受到高度重視。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質(zhì)損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，對腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，且長期大劑量應(yīng)用不會引起紅細(xì)胞的增殖與分化。EPO衍生物對新生兒腦病的臨床療效正在評估中，目前尚無臨床對照研究評價EPO衍生物對新生兒腦病療效的報道。盡管EPO及其衍生物可能是早產(chǎn)兒腦損傷最有希望的治療方法之一，在常規(guī)應(yīng)用于臨床之前，仍然需要設(shè)計完善的RCT研究，特別是應(yīng)用劑量、可能的受益人群、臨床安全性等研究。目前有6項EPO及其衍生物治療早產(chǎn)兒腦損傷的RCT正在進(jìn)行中，這些研究結(jié)果的發(fā)表可能為EPO及其衍生物用于早產(chǎn)兒腦損傷的防治提供更有力的證據(jù)。早產(chǎn)兒是神經(jīng)系統(tǒng)受損的高危人群，其腦癱發(fā)病率并未隨著存活率增高而降低。目前早產(chǎn)兒腦損傷治療方法缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍處于臨床研究階段，尤其是國內(nèi)尚缺乏大樣本多中心PVL干預(yù)隨機(jī)對照研究。產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂及產(chǎn)后及時EPO治療是目前研究較多的熱點(diǎn)，大部分研究得到肯定作用，但臨床推廣仍需更多循證學(xué)證據(jù)支持。因此早產(chǎn)兒腦損傷目前仍以預(yù)防為主，盡量避免早產(chǎn)，生后盡量穩(wěn)定血壓、減少腦血流波動、減少缺氧缺血發(fā)生，避免感染，采取合適的呼吸支持等。

作者：龍莎莎 程國強(qiáng) 單位：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科